Resident Evil: Apocalypse บอกเล่าเรื่องราวต่อจากภาคที่แล้ว Resident Evil ซึ่งผู้คนที่รอดชีวิตอยู่ใน 'แร็คคูน ซิตี้' ยังคงติดอยู่ภายในวงล้อมของเมืองที่ถูกปิดตาย ซึ่ง 1 ในนั้นก็คือ อลิซ (มิล่า โจโววิช) ที่นับตั้งแต่เธอถูกอัมเบรลล่า คอร์เปอเรชั่น จับตัวไปเป็นหนูทดลอง ก็ทำให้เธอกลายมาเป็นยอดนักสู้สาว ผู้มีความสามารถเหนือมนุษย์ ด้วยพละกำลัง, ประสาทสัมผัส และความหลักแหลม เธอจะเป็นความหวังให้กับทุกคน ที่ยังมีชีวิตอยู่รอด ในเมืองที่เต็มไปด้วยเหล่าผีชีวะร้าย
ฝันร้ายที่ยังไม่จบลง ท่ามกลางเมืองที่แทบปราศจากผู้คนนั้น เหล่าซอมบี้ก็ออกตามล่าเธออย่างกระชั้นชิด และในดงผีชีวะเหล่านั้น อลิซก็พบเข้ากับเหล่าทหารหน่วยรบพิเศษ ที่นำทีมโดย จิล วาเลนไทน์ (เซียนน่า กิลเลอร์รี่ย์) และ คาร์ลอส โอลิเวร่า (โอเด็ด เฟอห์) เกมการไล่ล่ายิ่งเข้มข้นขึ้นเมื่อ นีเมสิส (แมทธิว เจ. เทย์เลอร์) ปรากฏกายขึ้น และมีจุดประสงค์เพื่อจัดการกับอลิซโดยเฉพาะ!
