เก็บรังสีแช่แข็งของคุณเอาไว้ก่อนนะ เพราะมิสเตอร์แสบกรูกลับมาแล้ว เป็นครั้งแรกในรอบเจ็ดปีที่กรู ซูเปอร์วายร้ายขวัญใจชาวโลกผู้ผันตัวไปเป็นเจ้าหน้าที่หน่วยงานต่อต้านวายร้าย ได้กลับมาสู่ตำนานบทใหม่เอี่ยมอ่องที่อัดแน่นไปด้วยแอ็กชัน สถานการณ์ที่พลิกแพลงไปมาและยิ่งใหญ่อลังการของความโกลาหลสไตล์มินเนียนและความวุ่นวายในแบบครอบครัวใน Despicable Me 4 โดยอิลลูมิเนชัน
หลังจาก Minions: The Rise of Gru โดยอิลลูมิเนชัน ภาพยนตร์บล็อกบัสเตอร์ที่ฮ็อตฮิตถล่มทลายในช่วงฤดูร้อนที่ผ่านมา และกวาดรายได้ไปเกือบหนึ่งพันล้านเหรียญทั่วโลก บัดนี้ แฟรนไชส์อนิเมชันระดับโลกที่ยิ่งใหญ่ที่สุดในประวัติศาสตร์กำลังจะก้าวเข้าสู่ยุคใหม่เมื่อกรู (สตีฟ คาเรล นักแสดงผู้ได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลออสการ์) และครอบครัวของเขาถูกบีบให้ต้องเข้าร่วมโครงการคุ้มครองพยานอย่างไม่เต็มใจและต้องหลบซ่อนตัวอยู่ในสถานที่ที่ชวนอี๋ที่สุดในโลกอย่างย่านชานเมือง
กรู ในฐานะเจ้าหน้าที่หน่วยต่อต้านวายร้าย สามารถจับตัวแม็กซิม เลอ มัล (ไอคอนวงการคอเมดี วิล เฟอร์เรล) คู่ปรับวัยเด็กของเขาได้ที่งานเลี้ยงรุ่นขอโรงเรียน แต่ตอนนี้ แม็กซิมได้หนีออกจากคุกแล้วและเขากับแฟนสาวตัวจี๊ด วาเลนตินา (นักแสดงผู้ได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลเอ็มมี โซเฟีย เวอร์การา) ก็ตั้งเป้าที่จะสะสางความแค้นที่มีกับกรูแบบเด็ดขาดไปเลย
ระหว่างการหลบหนี กรูและครอบครัวของเขาได้แฝงตัวเป็นครอบครัวคันนิงแฮมในเมืองเมย์ฟลาวเวอร์ที่แสนงดงาม ที่ซึ่งกรูแสร้งทำตัวเป็นเซลส์แมนขายแผงโซลาร์ ในขณะที่ลูซี (นักแสดงผู้ได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลออสการ์ คริสเตน วิก) และสาวๆ ของพวกเขา ทั้งมาร์โก้ (มิแรนดา คอสโกรฟ), อีดิธ (ดานา ไกเออร์) และแอ็กเนส (เมดิสัน โปแลน) พยายามปรับตัวให้เข้ากับชีวิตใหม่ของพวกเขาและสานสายสัมพันธ์กับเพื่อนบ้านใหม่ของพวกเขาที่เป็นคนเด่นคนดังในแวดวงสังคม: แพ็ทซี (โคลอี้ ไฟน์แมนจาก SNL) และเพอร์รี (นักแสดงรางวัลเอ็มมี สตีเฟน โคลเบิร์ต) เพรสค็อทท์ ในขณะเดียวกัน กรูก็พยายามจะเอาชนะใจ กรูจูเนียร์ ลูกชายตัวน้อยคนใหม่ของเขาและลูซี ผู้สนใจที่จะทรมานพ่อของเขามากกว่า
แต่เมื่อลูกสาววัยว้าวุ่นของครอบครัวเพรสค็อทท์ ป็อปปี้ (โจอี้ คิงจาก Bullet Train) ผู้ใฝ่ฝันจะเป็นซูเปอร์วายร้ายแบบจัดหนัก ได้ค้นพบตัวตนที่แท้จริงของกรูและแบล็คเมลกรูให้ช่วยเธอทำการปล้นโรงเรียนเก่าของกรู มันกลับนำแม็กซิมกลับมาสู่ประตูบ้านกรู และลูกชายของเขา
กรูต้องการความช่วยเหลือทุกรูปแบบเท่าที่เขาจะหาได้ และก็โชคดีที่เมื่อเร็วๆ นี้ หน่วยงานต่อต้านวายร้ายได้เลือกมินเนียนห้าตัว - เดฟ, ทิม, เมล, กัสและเจอร์รี - ให้ได้รับตัวตนใหม่ด้วยการมอบซูเปอร์ซีรัมให้กับพวกเขา ที่จะเปลี่ยนพวกเขาให้กลายเป็นเมกะ มินเนียน ซูเปอร์ฮีโรที่ใหม่ที่สุดและวุ่นวายที่สุดของโลก บัดนี้ ด้วยความสามารถพิเศษสารพัดแบบเช่นพลกำลังเหนือมนุษย์ ความสามารถในการยืดตัวและดวงตาเลเซอร์ เหล่าเมกะ มินเนียนจะช่วยเหลือกรู (และสร้างทั้งเสียงหัวเราะและความวายป่วง) ในภารกิจสุดท้าทายของพวกเขาในการช่วยเหลือลูกชายของกรู
