หลังการผจญภัยอันสนุกสนานในภาคแรกจบลง เหล่ามะหมาต่างแยกย้ายไปใช้ชีวิตของแต่ละตัว เหลือไว้แต่คำสอนเป็นที่ยึดเหนี่ยวจิตใจให้พลพรรคมะหมาคือ พิกุล เก่ง เปี๊ยก เซ็กซี่ และ ปองปอง (พุทธชาด พงษ์สุชาติ) ลูกสาวของเก่งกับเซ็กซี่ ถือปฏิบัติต่อไป นายองอาจ (ปิติศักดิ์ เยาวนานนท์) ก็รับกรรมในโรงพยาบาลบ้า โดยมี นกแก้ว (พัชรศรี เบญจมาศ) นกขุนทอง (วุฒิธร มิลินทจินดา) คอยเฝ้าติดตามดูพฤติกรรมของทุกคนทุกตัวอย่างมีสีสัน
เจ๋อ (จิรายุ ละอองมณี) สุนัขเพศผู้พันธุ์บางแก้ว หล่อขั้นเทพ เจ้าของ เจ๋อ เป็นคู่สามี-ภรรยา เอก (ณวัฒน์ กุลรัตนรักษ์) สถาปนิกหนุ่ม และ แหวน (มนัสนันท์ พันเลิศวงศ์สกุล) ดาราสาวชื่อดัง ที่เพิ่งประกาศอำลาวงการเพื่อจะเลี้ยงดู น้องว่าน ลูกชายคนแรก ซึ่งแม้เป็นทารกแรกเกิด แต่ก็สนิทสนมกับ เจ๋อ ประหนึ่งพี่น้องต่างพันธุกรรม
ที่โรงพยาบาลบ้า องอาจ เข้าใจผิด คิดว่าข่าวของแหวนดาราสาวเจ้าของ เจ๋อ คือข่าวของ แหวน ที่เป็นแฟนเก่าของตน จึงพยายามหนีออกจากโรงพยาบาลไปพบ แหวน โดยมี ปลายฟ้า (ศกุนตลา เทียนไพโรจน์) คนไข้สาวร่วมโรงพยาบาลที่แอบหลงรัก องอาจ อยู่เงียบ ๆ ช่วยพาหนีและร่วมเดินทางไปด้วย แต่เมื่อ องอาจ มาถึงบ้าน แหวน ความเข้าใจผิดก็กลายเป็นเรื่องชุลมุน ที่ลงเอยโดย องอาจ และ ปลายฟ้า ขโมย น้องว่าน ไป แต่ใคร ๆ กลับเข้าใจผิดว่าเป็น เจ๋อ จนถูกขนานนามว่า หมาปีศาจ
กระแสข่าว เจ๋อ หมาปีศาจ ที่ขโมย น้องว่าน แพร่สะพัดไปอย่างรวดเร็ว จน เจ๋อ ประสบความยากลำบากในการเดินทางติดตามไปช่วย น้องว่าน แต่ระหว่างทาง เจ๋อ ได้มีโอกาสช่วยเหล่ามะหมาให้หนีรอดจากแก๊งที่จับสุนัขชำแหละขาย พวกมะหมาจึงตอบแทนบุญคุณ เจ๋อ ด้วยการร่วมมือร่วมใจไปช่วย น้องว่าน เจ๋อ ตามหา น้องว่าน ไปจนถึงแหล่งกบดานของ องอาจ และ ปลายฟ้า แต่พลาดท่าโดน องอาจ จับได้ แก๊งมะหมารู้ข่าวก็ตามไปช่วย ความชุลมุนวุ่นวายจึงเกิดขึ้น ขณะที่ เจ๋อ และแก๊งมะหมากำลังสู้กัน น้องว่าน พลัดตกลงไปในเรือพายที่จอดอยู่ใกล้ท่า กระแสน้ำพาเรือลำน้อยลอยออกจากท่าไป เจ๋อ วิ่งตามเรือ น้องว่าน ชาวบ้านเห็น เจ๋อ ก็พากันไล่ตาม ข่าวการพบ เจ๋อ หมาปีศาจทำให้ เอก และ แหวน ตัดสินใจตาม เจ๋อ ด้วยความคาดหวังจะพบ น้องว่าน องอาจ และ ปลายฟ้า เข้าตาจน เมื่อต้องพบกับงูเห่า แก๊งมะหมาเข้าช่วยชีวิตทัน ทำให้ องอาจ สำนึกผิด และตั้งใจจะพา น้องว่าน ไปส่งคืนและยอมรับความจริงทั้งหมดเพื่อล้างผิดให้ เจ๋อ
ที่ปลายน้ำ เจ๋อ มองเห็นเรือ น้องว่าน ก็ถูกแรงดูดของใบพัดขนาดใหญ่กำลังระบายน้ำที่เขื่อน และทุกคนที่ติดตาม เจ๋อ มาก็ไม่สามารถเข้าถึงเรือได้ สถานการณ์บีบคั้น เจ๋อ ต้องตัดสินใจเอาชีวิตเข้าแลกเพื่อช่วยชีวิต น้องว่าน ชีวิตจะต้องแลกด้วยชีวิต บอกได้คำเดียวว่า จบอย่างน่าประทับใจ
วิจารณ์ภาพยนตร์เรื่อง "มะหมา 2 ภาคสนุกสมบูรณ์" ได้ที่นี่
