จะด้วยว่าฟ้าสั่งมา ฤา สวรรค์กำหนดก็ยากที่จะหยั่งรู้ แต่อยู่ๆอารมณ์ขันที่แสนพิลึกพิลั่น และเต็มไปด้วยเรื่องราวเหนือความคาดหมายก็พร้อมระเบิดขึ้นนับตั้งแต่วินาทีแรกที่ เช หรือ ไอ้สิบล้อ (นาคร ศิลาชัย) พร้อม อู๊ด (เกียรติศักดิ์ อุดมนาค) แอ๊ด (เจริญพร อ่อนละม้าย) แฝดนรก เด็กรถคู่กัดสุดแสบขันอาสาเปลี่ยน เอก (มาริโอ้ เมาเร่อ) หลานแท้ ๆ จากเด็กติ๋มไก่อ่อนให้กลายเป็นแมนอย่างเต็มตัวตามคำขอของ ครูสมชาย พี่ชายแท้ ๆ ของเชที่กลัวว่าลูกชายของตนจะกลายเป็นตุ๊ด!
และแล้วการเดินทางที่พร้อมเปลี่ยนชะตากรรมและพลิกผันทุกชีวิตหลังพวงมาลัยอย่างที่ไม่มีใครคาดคิดก็เริ่มต้นขึ้นโดยมีผู้ร่วมเดินทางอย่าง ดาว (อารยา เอ ฮาร์เก็ต) นางฟ้าหน้าสวยผู้เป็นดั่งขุมพลังสำคัญซึ่งเป็นทั้งแรงบันดาลใจ และรักแท้ของน้าเช ติดพ่วงไปด้วยสารพัดบททดสอบสู่วิถีความเป็นลูกผู้ชายแบบ 1000% ของเอกที่น้าเช และแฝดนรกขนตุนเอาไว้ให้หลานรักได้กุมขมับตลอดเส้นทาง ตั้งแต่เรื่องบู๊ ลุย เสี่ยง ไปจนถึงการจีบหญิง โดยมีรักแรกของเอกคือ บีบี (พัทธ์ธีรา ศรุติพงศ์โภคิน) สาวพนักงานเซเว่น ที่เอกตกหลุมรักตั้งแต่แรกเห็น และทันทีที่เท้าของสิงห์รถบรรทุกระดับตำนานถูกเหยียบลงบนคันเร่ง การผจญภัยที่ไม่ได้เป็นไปตามแผน (หรือจริง ๆ แล้วไม่เคยมีแผนตั้งแต่แรก) ต่างอัดกระหน่ำกระแทกกระทั้นใส่แก๊งสิบล้ออย่างไม่ทันตั้งตัว พร้อมเหล่าเพื่อนร่วมทางที่ยกโขยงกันมาเพียบตั้งแต่ ตำรวจทางหลวง ไปจนถึงแมงดาคุมซ่องตัวเอ้ อย่าง ไอ้หรั่ง (เริงฤทธิ์ แมคอินทอช) รวมไปถึงญาติสนิทมิตรสหายที่ไม่ได้รับเชิญ ซึ่งล้วนแล้วแต่เป็นคู่แค้น โจทย์เก่าของบรรดาคนขับรถสิบล้อที่วนเวียนพร้อมเอาคืนอยู่ตลอดสองข้างทางบนถนนซูเปอร์ไฮเวย์
และนี่คือจุดเริ่มต้นและเป็นที่มาของ อุบัติความฮา ที่มาพร้อมหายนะก้อนโตของ ไอ้สิบล้อ ที่พร้อมให้ทุกคนขำจนตกเก้าอี้และอ้าปากค้างด้วยความเซอร์ไพรส์