พ.ศ. 2114 สมเด็จพระมหาธรรมราชา ซึ่ง พระเจ้าหงสาวดีบุเรงนอง สถาปนาขึ้นเป็นกษัตริย์ครองกรุงศรีอยุธยาสืบต่อจาก พระมหินทราธิราช ได้โปรดเกล้าฯ ให้ สมเด็จพระนเรศวรมหาราช เป็นอุปราชครองเมืองพิษณุโลก เมื่อ พระเจ้าหงสาวดีบุเรงนอง เสด็จสวรรคตในปี พ.ศ. 2124 พระเจ้านันทบุเรง ขึ้นเสวยราชย์สืบแทน และสถาปนาพระโอรส "มังสามเกียด" ขึ้นเป็น "พระมหาอุปราชา" รัชทายาท ในการนี้เจ้าเมืองประเทศราชทั้งหลายต้องมาร่วมแสดงความสวามิภักดิ์ รวมถึง พระมหาธรรมราชา และ สมเด็จพระนเรศวร ด้วย แต่เจ้าฟ้าไทยใหญ่ผู้ครองเมืองคังไม่ได้เสด็จมาร่วมพระราชพิธีสำคัญครั้งนี้ เป็นเหตุให้ พระเจ้าหงสาวดีนันทบุเรง ทรงมอบหมายให้ พระมหาอุปราชา, พระราชนัดดา "นัดจินหน่อง" พระโอรสเจ้าเมืองตองอู และ สมเด็จพระนเรศวร ช่วยกันเข้าตีเมืองคัง แต่ พระมหาอุปราชา กลับสั่งให้ สมเด็จพระนเรศวร เข้าตีเป็นทัพสุดท้ายหมายจะหักหน้า ด้วยความมั่นใจว่าทัพของพระองค์และนัดจินหน่องจะประสบความสำเร็จ แต่ปรากฏว่า สมเด็จพระนเรศวร ทรงมีชัยชนะในศึกเมืองคังนี้ สามารถจับตัวเจ้าฟ้าเมืองคังและพระธิดา "เลอขิ่น" กลับมาได้ รัชทายาทหงสาวดีและ ราชนิกูลฝ่ายพม่าซึ่งเป็นคู่ปรับกันมาตั้งแต่เยาว์วัยจึงขุ่นเคืองอาฆาตแค้น สมเด็จพระนเรศวร เป็นทวีคูณ
ต่อมาเมื่ออังวะกระด้างกระเดื่องแข็งเมือง พระเจ้าหงสาวดีนันทบุเรง ให้ สมเด็จพระนเรศวร แต่งทัพขึ้นมาช่วยรบ พระมหาอุปราชา จึงใช้โอกาสนี้วางแผนลอบปลงพระชนม์ ในขณะที่ สมเด็จพระนเรศวร ทรงยั้งทัพอยู่ ณ เมืองแครง ซึ่ง พระมหาเถรคันฉ่อง ได้นำพระเณรและชาวมอญในหงสาวดีมาสร้างวัดใหม่ที่นี่หลังจากพ่ออยู่หัว บาเยงนอง (บุเรงนอง) เสด็จสวรรคต และได้แจ้งแผนร้ายของ พระมหาอุปราชา ให้ศิษย์รักทรงทราบ สมเด็จพระนเรศวร จึงถือเป็นเหตุในการประกาศอิสรภาพ ตัดสัมพันธไมตรีกับหงสาวดี และกวาดต้อนชาวไทยชาวมอญกลับคืนพระนคร
ฝ่ายพม่าเมื่อทราบว่าการลอบปลงพระชนม์ไม่สำเร็จ จึงให้สุระกำมาเร่งนำทัพออกติดตาม สมเด็จพระนเรศวร ทรงมอบหมายให้ทหารเอกคือ ออกพระชัยบุรี กับ ออกพระศรีถมอรัตน์ คอยสกัดและเกิดการสู้รบกันครั้งใหญ่ที่บริเวณช่องเขาขาด โดยออก พระราชมนู กับ เลอขิ่น มาร่วมสมทบ ในที่สุดก็ทัพพม่าก็ตามมาถึงในขณะที่ สมเด็จพระนเรศวร และไพร่พลกำลังข้ามแม่น้ำ ศึกครั้งนี้ สมเด็จพระนเรศวร ทรงใช้พระแสงปืนต้นยิงข้ามแม่น้ำ สะโตงถูกแม่ทัพสุระกำมาตายบนคอช้าง ทัพพม่าจึงล่าถอยกลับไป
