เมื่อความหวังเดียวของมนุษย์อยู่ในน้ำมือของ "เพชฌฆาตแม่มด" ผู้เป็นอมตะตลอดกาลอย่าง คาลเดอร์ (วิน ดีเซล) ที่จะหยุดยั้งกำเนิดใหม่ของราชินีแม่มดเพื่อหวังทำลายล้างมนุษยชาติ พลังอันแข็งแกร่งและศาสตราวุธอันศักดิ์สิทธิ์ของเขาจะนำทั้งโลกสู่มหาสงครามไปพร้อมกับเหล่าพันธมิตรอย่างนักบุญพลังเวทย์ โดแลนที่ 37 (เอไลจาห์ วู้ด) และแม่มดนักผจญความฝัน โคลเอ้ (โรส เลสลี่ จาก Game of Thrones)

จุดเริ่มต้นของสงครามล่าแม่มดอุบัติขึ้นเมื่อ 800 ปีก่อน ในยุคที่มนุษย์โลกไร้ซึ่งสติปัญญา ประชากรเพิ่มสูงขึ้นแต่อารยธรรมกลับต่ำลง เป็นโอกาสให้ราชันย์และราชินีแม่มด 6 ตน ปรากฎออกมาจากความมืดมิด ใช้เวทย์มนตร์ ควบคุมพลังจากผืนดิน, กระแสน้ำ, ภูผา และสายลม ยึดครองดินแดนของมนุษย์ และหวังทำลายมนุษย์ให้สิ้นซากด้วยการใช้มหันตภัยโรคระบาดครั้งรุนแรงที่สุดคร่าชีวิตผู้คนให้ล้มตายจำนวนมาก กระทั่งปี 1211 กองทัพนักบวช นักรบ และชาวนาต่างตั้งสัตย์ปฎิญาณตนว่าจะรวมพลังต่อสู้กับราชินีแม่มด โดยก่อตั้งกลุ่มลับขึ้นในนามของ "ภราดรแอ็กซ์+ครอส" ซึ่งตั้งชื่อตามตราสัญลักษณ์ที่พระสันตะปาปาอินโนเซนต์ที่ 3 ประทานให้เป็นเครื่องหมายประจำกลุ่ม

สัญลักษณ์ของ แอ็กซ์+ครอส เป็นเสมือนตราศักดิ์สิทธิ์ที่ประกอบไปด้วย 4 สัญลักษณ์กับ 4 ความหมาย ที่รวมเป็นหนึ่งเพื่อนำไปสู่การพิชิตราชินีแม่มดอย่าง
วงแหวนอมตะ : การรวมใจเป็นหนึ่งเดียว ใช้คมดาบค้นพบทางสู้
กากบาทแห่งพลัง : การไม่รู้จักเหน็ดเหนื่อยเพื่อไถ่บาปให้โลกใบนี้
กากบาทคู่ : สองผู้ทรงภูมิ สองผู้ค้ำจุน ร่วมสู้เคียงข้างพี่น้อง
ขวานศักดิ์สิทธิ์ : กวัดแกว่ง จู่โจมความเจ็บปวด

สงครามล่าแม่มดครั้งใหม่กำลังจะอุบัติ วิน ดีเซล พร้อมผงาดพลังเพชฌฆาตแม่มดล่าหยุดโลก ใน  "The Last Witch Hunter - เดอะ ลาสต์ วิทช์ฮันเตอร์ เพชฌฆาตแม่มด" 22 ตุลาคมนี้ ในโรงภาพยนตร์