แซม เวิร์ธธิงตัน แสดงภาพยนตร์เรื่อง Terminator Salvation จากนั้นเขาก็ได้รับบทนำในภาพยนตร์แอ็กชันไซไฟสามมิติโดยเจมส์ คาเมรอนเรื่อง Avatar เวิร์ธธิงตันได้รับเลือกจากคาเมรอน ผู้บังเอิญเป็นผู้กำกับ Terminator สองภาคแรกด้วย นอกเหนือจากนั้น เวิร์ธธิงตันยังได้นำแสดงในภาพยนตร์อินดี้สองเรื่องที่แตกต่างกันโดยสิ้นเชิง นั่นคือดรามาโรแมนติกเรื่อง Last Night ที่เขาแสดงประกบเคียรา ไนท์ลีย์ และอีวา เมนเดส และทริลเลอร์ดรามาหลังสงครามโลกครั้งที่สองเรื่อง The Debt ที่กำกับโดยจอห์น แมดเดนและร่วมแสดงโดยเฮเลน เมอร์เรน และเขายังได้แสดงภาพยนตร์อีพิคแฟนตาซี แอ็กชันผจญภัยเรื่อง Clash of the Titans ในบทเพอร์ซุส ภายใต้การกำกับของหลุยส์ เลเทอร์เรียร์
เวิร์ธธิงตัน เป็นชาวออสเตรเลีย สำเร็จการศึกษาจากสถาบัน National Institute of Dramatic Arts (NIDA) ที่โด่งดังแห่งซิดนีย์ ในปี 1998 หลังจากสำเร็จการศึกษา เขาก็ได้แสดงบนเวที ในละครเรื่อง Judas Kiss ที่กำกับโดยนีล อาร์มฟิลด์ ให้กับคัมปะนี บี ที่โรงละครเบลวัวร์ สตรีท เธียเตอร์
ในปี 2000 เวิร์ธธิงตันได้เปิดตัวผลงานภาพยนตร์เรื่องแรกด้วยบทนำในภาพยนตร์ออสเตรเลียเรื่อง Bootmen ในบทพี่ชายผู้เคร่งขรึมของอดัม การ์เซีย การแสดงของเขาทำให้เขาได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลสถาบันภาพยนตร์ออสเตรเลีย (เอเอฟไอ) สาขานักแสดงนำชายยอดเยี่ยม ผลงานภาพยนตร์ออสเตรเลียเรื่องอื่น ๆ หลังจากนั้นของเขาได้แก่ Dirty Deeds ที่ร่วมแสดงโดยจอห์น กู๊ดแมน, โทนี คอลเล็ตต์และแซม นีลล์ และทำให้เขาได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลสมาพันธ์ภาพยนตร์แห่งออสเตรเลีย (FCCA) สาขานักแสดงสมทบชายยอดเยี่ยมและ Gettin Square ที่ร่วมแสดงกับเดวิด เวนแฮม นอกจากนี้เขายังมีบทเล็ก ๆ ในดรามาสงครามโลกครั้งที่สองเรื่อง Harts War ที่นำแสดงโดยบรูซ วิลลิสอีกด้วย
การแสดงที่ซับซ้อนของเขาในภาพยนตร์ที่ประสบความสำเร็จด้านคำวิจารณ์และรายได้ปี 2004 โดยเคท ชอร์ตแลนด์ เรื่อง Somersault นั่นเองที่ทำให้เขาได้รับความสนใจในระดับโลก เขาได้รับรางวัลเอเอฟไอ อวอร์ดสาขานักแสดงนำชายยอดเยี่ยม และได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลเอฟซีซีเอครั้งที่สอง นอกเหนือจากนั้น ภาพยนตร์เรื่องนั้นยังกวาดรางวัลเอเอฟไอในปีนั้นไปครองถึง 13 สาขา ซึ่งเป็นครั้งแรกในประวัติศาสตร์การมอบรางวัลนี้อีกด้วย
จากนั้น เวิร์ธธิงตันได้แสดงนำในภาพยนตร์ร่วมสมัยที่ดัดแปลงจาก Macbeth ของเชคสเปียร์ โดยจอฟรฟีย์ รัชในปี 2006 และเขายังได้แสดงในภาพยนตร์โดยจอห์น ดัห์ลเรื่อง The Great Raid และทริลเลอร์สยองขวัญเรื่อง Rogue อีกด้วย
เครดิตจอแก้วออสเตรเลียของเวิร์ธธิงตันได้แก่บทนำในโปรเจ็กต์ที่ได้รับรางวัลสองเรื่อง ซึ่งได้แก่ Love My Way ซึ่งได้รับสามรางวัลเอเอฟไอ อวอร์ดสาขาซีรีส์ดรามายอดเยี่ยม และ The Surgeon ที่ได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลเอเอฟไอสาขาภาพยนตร์ที่แพร่ภาพทางโทรทัศน์และมินิซีรีส์ยอดเยี่ยม นอกจากนี้เขายังได้นำแสดงในเอพิโซดของ Delivery Man ของ Two Twisted ซึ่งเป็นซีรีส์แอนโธโลจีที่เหมือนกับ Twilight Zone ที่อำนวยการสร้างโดยไบรอัน บราวน์อีกด้วย
