เลสลี่ แมนน์ ร่วมแสดงในภาพยนตร์จากผลงานของ จัดด์ อปาโทว์ เรื่อง Funny People โดยร่วมแสดงกับ อดัม แซนด์เลอร์ และเซธ โรเกน และแมนน์ยังร่วมแสดงในภาพยนตร์ของครอบครัว โรเบิร์ต โรดริงเกซ เรื่อง Shorts โดยมีทีมงานนักแสดงมากมายรวมไปถึง เจมส์ สเปเดอร์, จอน ครายเยอร์ และวิลเลี่ยม เอช เมซี่
แมนน์ได้ร่วมแสดงกับจิม แคร์รี่ และยวน แมคเกรเกอร์ ในเรื่อง I Love You Philip Morris ซึ่งสร้างมาจากเรื่องจริง โดยภาพยนตร์เรื่องนี้เขียนขึ้นและกำกับการแสดงโดย เกลน ฟิคาร์ร่า และจอห์น รีควา โดยเปิดตัวออกฉายในงานเทศกาลภาพยนตร์ Sundance Festival ปี 2009
ในปี 2007 แมนน์ได้ร่วมแสดงกับ จัดด์ อปาโทว์ ในภาพยนตร์ที่ได้รับการกล่าวขวัญเรื่อง Knocked Up โดยร่วมแสดงกับ เซธ โรเกน และพอล รัดด์ การแสดงของแมนน์ในภาพยนตร์เรื่องนี้ทำให้เธอได้รับการวิพากษ์วิจารณ์กล่าวขวัญเป็นอย่างมากรวมไปถึงการได้การเสนอชื่อเข้ารับรางวัลในฐานะ Best Supporting Actress จากสมาคม Chicago Film Critics Association ภาพยนตร์เรื่อง Knocked Up ทำรายได้กว่า 300 ล้านเหรียญจากทั่วโลกและได้รับรางวัล People's Choice Award สำหรับ Favorite Movie Comedy โดยภาพยนตร์เรื่องนี้ได้รับการเสนอชื่อสำหรับรางวัล Critics Choice Award ในฐานะ Best Comedy Movie และได้ชื่อว่าเป็นภาพยนตร์หนึ่งในสิบเรื่องแห่งปีจากสมาคม American Film Institute
ผลงานภาพยนตร์สร้างชื่อของแมนน์ยังรวมไปถึงเรื่อง Drillbit Taylor, The 40-Year-Old Virgin, Big Daddy, The Cable Guy, Staling Harvard, Orange county, Timecode, George of the Jungle และเรื่อง She's the One
