แมทธิว ฟ็อกซ์ เขารับบท แจ็ค เชพเพิร์ด คุณหมอใจงามที่มีความขัดแย้งในจิตใจ ในซีรีส์ฮิตทางเอบีซีเรื่อง Lost ผลงานในซีรีส์ที่ได้รับรางวัลเอ็มมีสาขาดรามายอดเยี่ยม ทำให้เขาได้ร่วมรับรางวัลสมาพันธ์นักแสดงสาขากลุ่มนักแสดงยอดเยี่ยมปี 2005 และได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลลูกโลกทองคำและรางวัลสมาคมนักวิจารณ์โทรทัศน์สำหรับความสำเร็จในการแสดงดรามาของเขา
ในปี 2006 ฟ็อกซ์ได้แสดงประกบแมทธิว แม็คคอนนาเฮย์ ในดรามาเรื่อง We Are Marshall หลังจากนั้นเขาร่วมแสดงในภาพยนตร์ที่ผู้ชมเฝ้ารอคอยเรื่อง Space Racer ในบทเรซเซอร์ เอ็กซ์ ทางจอแก้ว ฟ็อกซ์ได้ร่วมแสดงในซีรีส์ที่ได้รับรางวัลลูกโลกทองคำเรื่อง Party of Five
ในปี 1999 เขากลายเป็นที่สนใจจากบทบาทอันซาบซึ้งใจที่เขาเล่นประกบโดนัลด์ ซุทเธอร์แลนด์ในภาพยนตร์ที่แพร่ภาพทางโทรทัศน์เรื่อง Behind the Mask ก่อนที่จะหันไปรับเล่นซีรีส์อีกครั้งหนึ่งในบทนักสืบเอกชนที่ประสบการณ์เฉียดตายของเขาทำให้เขาได้ใกล้ชิดกับโลกวิญญาณใน Haunted
