เรเชล นิโคลส์ เป็นที่รู้จักในหมู่คนดูอย่างรวดเร็ว เธอร่วมแสดงในภาพยนตร์เรื่อง Star Trek ผลงานการกำกับของเจเจ อับรามส์ ผลงานอื่น ๆ ของนิโคลส์ ได้แก่ The Sisterhood of the Traveling Pants 2, ภาพยนตร์ทริลเลอร์เรื่อง P2 ที่เธอร่วมแสดงกับเวส เบ็นต์ลี่ย์ และกำกับโดยแฟรงก์ คาลฟูน, Resurrecting the Champ ที่เธอร่วมแสดงกับซามวล แอล แจ็คสัน และจอช ฮาร์ตเน็ตต์, Charlie Wilson's War ที่เธอร่วมแสดงกับทอม แฮงก์ส และกำกับโดยไมก์ นิโคลส์ และภาพยนตร์รีเมกสยองขวัญเรื่อง The Amityville Horror ที่อำนวยการสร้างโดยไมเคิล เบย์
นิโคลส์แจ้งเกิดในวงการแสดงเมื่อเอเยนต์ของเธอ ส่งเธอไปออดิชั่นบทครั้งแรกให้กับซีรีส์เรื่อง Sex and the City ซึ่งทำให้เธอได้รับเลือกให้ร่วมแสดงในทันที ต่อมาเธอยังร่วมแสดงในภาพยนตร์เรื่อง Autumn in New York ซึ่งทำให้เธอได้ร่วมแสดงกับริชาร์ด เกียร์ ในปี 2003 เธอแสดงนำในภาพยนตร์ภาคต่อ Dumb and Dumberer: When Harry Met Lloyd และรับบทรับเชิญให้กับซีรีส์ของเอบีซี เรื่อง In the Line of Fire
