ไคร่า เซดจ์วิค ประสบความสำเร็จทั้งในละครเวที ภาพยนตร์และละครโทรทัศน์ ในปี 2006 เธอคว้ารางวัลลูกโลกทองคำสาขานักแสดงนำหญิงดรามายอดเยี่ยมในสาขาโทรทัศน์ และเธอยังได้รับการเสนอชื่อชิงสามรางวัลลูกโลกทองคำ รางวัลเอ็มมี สองรางวัลสมาพันธ์นักแสดง สองรางวัลอินดีเพนเดนท์ สปิริท อวอร์ด รางวัลเธียเตอร์ อวอร์ด รางวัลลอสแองเจลิส ดรามา เดสก์ คริติกส์ เซอร์เคิล อวอร์ดและรางวัลดรามาล็อก อวอร์ดอีกด้วย
เซดจ์วิคมีผลงานในซีรีส์ออริจินอลเรื่องแรกของทีเอ็นทีเรื่อง The Closer บทรองสารวัตรตำรวจเบรนดา จอห์นสันของเธอทำให้เธอได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลเอ็มมี อวอร์ดปี 2006 และ 2007 และได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลลูกโลกทองคำและสมาพันธ์นักแสดงปี 2005 ซีซันที่สามของ The Closer ทำลายสถิติของทุกเคเบิลด้วยการเป็นรายการทางเคเบิลที่มีผู้ชมสูงสุด ซีซันที่สามแพร่ภาพในวันที่ 18 มิถุนายน ปี 2007
ผลงานของเธอคือภาพยนตร์ของธิงฟิล์มส์เรื่อง Loverboy ที่กำกับโดยเควิน เบคอน เซดจ์วิคได้ช่วยในการพัฒนาและอำนวยการสร้างภาพยนตร์เรื่องนี้ที่ร่วมแสดงโดยแมท ดิลลอน, แคมป์เบล สก็อตและมาริสา โทเมย์ ภาพยนตร์เรื่องนี้เปิดตัวในงานเทศกาลภาพยนตร์ซันแดนซ์ปี 2005
เธอแสดงประกบเควิน เบคอนและมอส เดฟในภาพยนตร์ของนิโคล คัสเซลเรื่อง The Woodsman ที่อำนวยการสร้างโดยลี แดเนียลส์ ภาพยนตร์เรื่องนี้เปิดตัวในงานเทศกาลภาพยนตร์ซันแดนซ์ปี 2004 (ในสายประกวด) และได้รับเสียงวิจารณ์ชื่นชมอย่างล้นหลาม นอกจากนั้นแล้ว ภาพยนตร์เรื่องนี้ยังได้รับการฉายในเทศกาลภาพยนตร์เมืองคานส์ในฐานะส่วนหนึ่งของโปรแกรมไดเร็คเตอร์ส ฟอร์ทไนท์ปี 2004 และได้รับรางวัลจูรี ไพรซ์ในงานเทศกาลภาพยนตร์โดวิลล์อีกด้วย
เซดจ์วิคได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลอินดีเพนเดนท์ สปิริท อวอร์ดปี 2005 สาขานักแสดงนำหญิงยอดเยี่ยมจากผลงานของเธอในภาพยนตร์เรื่อง Cavedweller ของลิซา โชโลเดนโกทางโชว์ไทม์ เซดจ์วิคที่ทำหน้าที่พัฒนาเรื่องราวและอำนวยการสร้างภาพยนตร์เรื่องนี้ รับบทเดเลีย นักร้องร็อคผู้กลับจอร์เจีย บ้านเกิดเธอเพื่อหวังจะได้รับสิทธิในการเลี้ยงดูลูกสาวสองคนที่เธอทิ้งไว้กับอดีตสามีที่ทำร้ายร่างกายเธอ (เอเดน ควินน์)
เธอยังได้แสดงร่วมกับอลัน ริคแมน, มอส เดฟและแมรี สจวร์ต มาสเตอร์สัน ในภาพยนตร์ที่ได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลเอ็มมี อวอร์ดของโจเซฟ ซาร์เจนท์เรื่อง Something the Lord Made ทางโชว์ไทม์ โดยเธอรับบทแมรี บลาล็อค ภรรยาของอัลเฟรด บลาล็อค ผู้ผ่าตัดเปิดหัวใจเป็นครั้งแรก
ในปี 2002 เซดจ์วิคร่วมแสดงกับปาร์คเกอร์ โพเซย์ในภาพยนตร์อินดีของรีเบ็คกา มิลเลอร์เรื่อง Personal Velocity ซึ่งได้รับรางวัลดรามาติก แกรนด์ จูรี ไพรซ์ในงานเทศกาลภาพยนตร์ซันแดนซ์ปี 2002 ผลงานภาพยนตร์เรื่องอื่นๆ ของเธอได้แก่ภาพยนตร์ทางทีเอ็นทีที่ได้รับการเสนอชื่อชิงเอ็มมีเรื่อง Door to Door ที่เธอแสดงประกบวิลเลียม เอช. เมซี, เฮเลน เมอร์เรนและเคธี เบเกอร์, ภาพยนตร์ของฟิชเชอร์ สตีเวนส์เรื่อง Just A Kiss, ภาพยนตร์ของโชว์ไทม์เรื่อง Behind the Red Door ที่เธอแสดงประกบไคเฟอร์ ซุทเธอร์แลนด์และสต็อคการ์ด แชนนิงและ Secondhand Lions ที่ร่วมแสดงโดยไมเคิล เคน, โรเบิร์ต ดูวัลล์และฮาเลย์ โจเอล ออสเมนท์
ผลงานภาพยนตร์เรื่องอื่น ๆ ของเธอได้แก่ ภาพยนตร์ของจอห์น เทอร์เทลทอบเรื่อง Phenomenon ประกบจอห์น ทราโวลตา, What's Cooking ซึ่งเปิดตัวในงานเทศกาลภาพยนตร์ซันแดนซ์ปี 2000, Born on the Fourth of July, Mr. and Mrs. Bridge, Singles, Lemon Sky และ Heart and Souls รวมทั้งภาพยนตร์ทางโชว์ไทม์เรื่อง Losing Chase ที่เธออำนวยการสร้างบริหารและแสดงประกบเฮเลน เมอร์เรน
ผลงานละครเวทีของเซดจ์วิคได้แก่ละครของเดอะ คัลเจอร์ โปรเจ็กต์ นิวยอร์กเรื่อง The Exonerated, ละครเรื่องเยี่ยมของนิโคลัส ไฮท์เนอร์เรื่อง Twelfth Night ที่ลินคอล์น เซ็นเตอร์, Ah Wilderness! ซึ่งทำให้เธอได้รับรางวัลเดอะ เธียเตอร์ อวอร์ดและละครของเดวิด มาเม็ตเรื่อง Oleanna ซึ่งทำให้เธอได้รับรางวัลสมาพันธ์นักวิจารณ์ละครลอสแองเจลิสและรางวัลดรามา ลีก อวอร์ด
