เดวิด สเตรทธาร์นเคยคว้ารางวัล Volpi Cup ที่งานเทศกาลภาพยนตร์เวนิส และได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลออสการ์, รางวัลลูกโลกทองคำ, รางวัลจากสมาคมนักแสดง, รางวัลบัฟต้า และรางวัล Independent Spirit Awards จากการรับบทเอ๊ดเวิร์ด อาร์ เมอร์โรว์ ผู้ประกาศข่าวของซีบีเอส ในภาพยนตร์ปี 2005 ของจอร์จ คลูนีย์ เรื่อง Good Night, and Good Luck
ผลงานในระยะแรก ๆ ของสเตรทธาร์นคือบทสมทบในภาพยนตร์ของไมก์ นิโคลส์ เรื่อง Silkwood, ภาพยนตร์ของเฟร็ด เชปิซี่ เรื่อง Iceman, ภาพยนตร์ของเจมส์ โฟลี่ย์ เรื่อง At Close Range และภาพยนตร์ของโรเบิร์ต เอ็ม ยัง เรื่อง Dominick and Eugene รวมไปถึงภาพยนตร์ของเซย์เลส เรื่อง Matewan และ Eight Men Out และภาพยนตร์ปี 1984 เรื่อง The Brother From Another Planet
ต่อมา สเตรทธาร์นกลายเป็นนักแสดงที่มีงานรัดตัว เขาร่วมแสดงอยู่ในภาพยนตร์ที่ได้รับคำชมมากมายหลายเรื่อง อาทิเช่น ภาพยนตร์ของทิม ร็อบบิ้นส์ เรื่อง Bob Roberts, ภาพยนตร์ของเพนนี มาร์แชลล์ เรื่อง A League of Their Own, Losing Isaiah, ภาพยนตร์ของซิดนีย์ พอลแล็ค เรื่อง The Firm, Sneakers, ภาพยนตร์ของเทย์เลอร์ แฮ็คฟอร์ด ที่ดัดแปลงมาจากนิยายของสตีเฟ่น คิง เรื่อง Dolores Claiborne และภาพยนตร์ของโจดี้ ฟอสเตอร์ เรื่อง Home for the Holidays รวมไปถึงภาพยนตร์สองเรื่องของเคอร์ติส แฮนสัน เรื่อง The River Wild และภาพยนตร์รางวัลออสการ์ เรื่อง L.A. Confidential ผลงานภาพยนตร์เรื่องอื่นๆ ของเขา ได้แก่ Memphis Belle, A Map of the World, Simon Birch, Lost in Yonkers, Missing in America, A Midsummer Nights Dream, ภาพยนตร์ของฟิลิป คัฟแมน เรื่อง Twisted และภาพยนตร์เรื่อง The Notorious Bettie Page
ผลงานเรื่องอื่น ๆ ของสเตรทธาร์น ได้แก่ภาพยนตร์ทริลเลอร์ของเกรกอรี่ ฮอบลิต เรื่อง Fracture และภาพยนตร์ของแม็คจี เรื่อง We Are Marshall และภาพยนตร์ของผู้กำกับหว่องกาไว เรื่อง My Blueberry Nights และ The Spiderwick Chronicles
