เซอร์จิโอ คาสเตลลิตโต ได้รับการยกย่องให้เป็นหนึ่งในนักแสดงชาวอิตาเลียนที่ได้รับความนิยมสูงสุดในหมู่ผู้ชมทั่วโลกนับตั้งแต่ยุคทองของมาสโทรเอียนนีและแก๊ซแมน นอกเหนือจากประวัติการทำงานภาพยนตร์ ละครโทรทัศน์ และละครเวทีที่ยาวเหยียดแล้ว คาสเตลลิตโตยังเป็นผู้กำกับ/มือเขียนบทชื่อดัง โดยผลงานการกำกับเรื่องล่าสุดของเขาได้แก่ Donit Movei (Don't Move ซึ่งเขาแสดงประกบเพเนโลปี้ ครูซ) ซึ่งกลายเป็นหนึ่งในภาพยนตร์ที่ประสบความสำเร็จสูงสุดทั้งด้านคำวิจารณ์และรายได้ของอิตาลีในปี 2004
คาสเตลลิตโตและครูซได้รับรางวัลเดวิด ดิ ดอนนาเทลโลของอิตาลีจากการแสดงของพวกเขา โดยภาพยนตร์เรื่องนี้ (ซึ่งสร้างขึ้นจากนิยายเบสต์เซลเลอร์ที่ได้รับรางวัลสเตรกาของภรรยาเขา มาร์กาเร็ต แมซซานตินี นักเขียนชื่อดังชาวอิตาลี) ได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลอีกในเก้าสาขา ซึ่งรวมถึงสาขาภาพยนตร์ยอดเยี่ยม เขียนบทยอดเยี่ยมและกำกับภาพยนตร์ยอดเยี่ยมสำหรับคาสเตลลิตโต ในปี 2004 ภาพยนตร์เรื่องนี้ยังถูกฉายในฐานะส่วนหนึ่งของการมองย้อนผลงานของเขาโดยสมาคมภาพยนตร์แห่งลินคอล์น เซ็นเตอร์อีกด้วย
คาสเตลลิตโตเกิดในกรุงโรม เขาสำเร็จการศึกษาจากสถาบัน ซิลวิโอ ดามิโก เนชันแนล อคาเดมี ออฟ ดรามาติก อาร์ตในปี 1978 เขาเริ่มต้นแสดงละครเวทีด้วยละครของเชคสเปียร์เรื่อง Measure for Measureî ที่โรงละครเทียโทร ดิ โรมา และละครเรื่องอื่น ๆ เช่น La Madre โดยเบรชท์, Merchant of Venice และ Candelaio โดยจิออร์ดาโน บรูโน จากนั้นเขาก็ได้แสดงบททูเซนบาคในละครของไชคอฟเรื่อง Three Sisters และบทฌอน ในละครของสตรินด์เบิร์กเรื่อง Miss Julie ภายใต้การกำกับของโอโตมาร์ เครจกา ที่โรงละครเทียโทร ดิ โรมาในละคร ตลอดหลายปีหลังจากนั้น เขาก็ได้แสดงละครเวทีอีกหลายเรื่องเช่น L'Infelicita Senza Desideri และ Piccoli Equivoci ที่เฟสติวัล เด ดิว มอนดิ ในสปอเลโตและ Barefoot in the Park โดยนีล ไซมอนและ Zorro โมโนล็อกที่ มาร์กาเร็ต แมซซานตินี ภรรยาของเขาแต่งขึ้นให้เขา เขายังได้กำกับเธอในคอเมดีออริจินอลของเธอเองที่ชื่อ Manola อีกด้วย
ในขณะที่เขายังเดินหน้าสร้างชื่อให้กับตัวเองในแวดวงละครเวทีอย่างไม่หยุดยั้ง เขาก็ได้เปิดตัวในโลกภาพยนตร์ในปี 1982 ด้วยการแสดงประกบมาร์เซลโล มาสโทรเอียนนี, มิเชล พิคโคลี และอานูค ไอเม ใน L'Armata ritorna (The General of the Dead Army) ที่กำกับโดยลูเซียโน โทโวลี ก่อนที่เขาจะไปร่วมงานกับสเตฟาเนีย ซานเดรลลี ในภาพยนตร์เรื่อง Il Momento magico (Magic Moments)
เขายังคงทำงานในแวดวงภาพยนตร์อิตาเลียนโดยเขาได้ร่วมงานกับผู้กำกับหนุ่มที่มีฝีมือเยี่ยมที่สุดของวงการหลายคนเช่น มาร์โก คอลลี และเฟลิซ ฟารินา ซึ่งคาสเตลลิตโตรับหน้าที่เป็นตัวเอกและมือเขียนบทของเรื่อง ในปี 1986 เขาได้ร่วมแสดงกับวิตโตริโอ แก๊ซแมนและแฟนนี อาร์เดนท์ในตำนานอีพิคของเอททอร์ สโคลาเรื่อง La Famiglia (The Family) ซึ่งได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลออสการ์สาขาภาพยนตร์ภาษาต่างประเทศยอดเยี่ยมและได้รับห้ารางวัลเดวิด ดิ ดอนนาเทลโล อวอร์ด ซึ่งรวมถึงในสาขาภาพยนตร์ยอดเยี่ยมด้วย
หลังจากนั้นเขาได้กลับมาร่วมงานกับแฟนนี อาร์เดนท์อีกครั้งหนึ่งในภาพยนตร์ของมาร์กาเรธ ฟอน ทรอตตาเรื่อง Paura e amore (Love and Fear) ก่อนที่จะได้แสดงร่วมกับฌอง เรโน และโรซานนา อาร์เคว็ท ในดรามาชื่อดังของลุค เบซงเรื่อง Le Grand Bleu (The Big Blue) ซึ่งได้รับการเสนอชื่อชิงซีซาร์ สาขาภาพยนตร์ยอดเยี่ม เขาได้รับรางวัลเดวิด ดิ ดอนนาเทลโล (สาขานักแสดงสมทบชายยอดเยี่ยม) จากการแสดงประกบเกียน มาเรีย โวลอนเตในภาพยนตร์เรื่อง Tre colonne in cronaca
ในขณะที่ทศวรรษใหม่ก้าวเข้ามา คาสเตลลิตโตก็เริ่มได้รับบทนำในภาพยนตร์ที่ดัดแปลงจากละครของเคลาดิโอ บิกากลีเรื่อง Piccoli Equivoci (กลับมารับบทเปาโล ที่เขาเคยแสดงบนเวทีละครมาก่อน) La Carne (The Flesh), ภาพยนตร์ของมาริโอ โมนิเซลลีเรื่อง Rossini! Rossini!, ภาพยนตร์ของกิแซป ทอร์นาทอร์เรื่อง L'Uomo delle stelle (The Star Maker ซึ่งได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลออสการ์สาขาภาพยนตร์ภาษาต่างประเทศยอดเยี่ยมปี 1996 ซึ่งทำให้เขาได้รับรางวัลนาสโทร ดาร์เจนโต คริติกส์ อวอร์ด) และภาพยนตร์ของฟรานเชสกา อาร์ชิบูจีเรื่อง Il Grande Cocomero (The Great Pumpkin) ซึ่งทำให้เขาได้รับรางวัลเดวิด ดิ ดอนนาเทลโลเป็นครั้งที่สอง และได้รับรางวัลในสาขานักแสดงนำชายยอดเยี่ยมเป็นครั้งแรก) เมื่อทศวรรษที่ 90s กำลังจะปิดฉากลง เขาก็หันไปชิมลางงานกำกับด้วยผลงานเรื่อง Libero Burro ที่เขาร่วมเขียนบทกับภรรยาของเขา ที่ร่วมแสดงกับเขาในเรื่องด้วย ภาพยนตร์เรื่องนี้ได้รับรางวัลลอสแองเจลิส อิตาเลียน ฟิล์ม อวอร์ดสาขาภาพยนตร์ยอดเยี่ยม
นอกเหนือไปจากงานมากมายในอิตาลีแล้ว คาสเตลลิตโตยังได้ใช้เวลาส่วนหนึ่งอยู่ในปารีส ที่ซึ่งเขาได้รับความนิยมอย่างล้นหลามจากภาพยนตร์เรื่อง Alberto Express และ Ne Quittez Pas โดยอาร์เธอร์ จอฟฟ์, ภาพยนตร์ของแลทิเทีย เมซงเรื่อง A'Vendre และ Le Cri De La Soie โดยเอวอน มาร์เซียโน
ในปี 2001 เขาได้กลับมาจับมือกับผู้กำกับเอททอร์ สโกลาอีกครั้งในดรามาชื่อดังเรื่อง Concorrenza sleale (Unfair Competition) ก่อนจะได้รับชื่อเสียงในระดับโลกจากบทอูโก ผู้กำกับศิลป์ของคณะละครอิตาเลียนที่แวะชมเมืองปารีสในภาพยนตร์ของฌาค ริเวต์ จากนั้นเขาก็ได้รับบทเชฟเจ้าอารมณ์ในคอเมดีที่โด่งดังระดับโลกเรื่อง Bella Martha (Mostly Martha ที่ทำให้เขาได้รับรางวัลยูโรเปียน ฟิล์ม อวอร์ดสาขานักแสดงนำชายยอดเยี่ยม) ก่อนที่เขาจะประสบความสำเร็จยิ่งใหญ่อีกครั้งในคอเมดีอิตาเลียนหวานปนขมเรื่อง Caterina va in città (Caterina in the Big City ซึ่งทำให้เขาได้รับรางวัลนาสโทร ดาร์เจนโต คริติกส์ อวอร์ดครั้งที่สอง) เขาได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลดอนนาเทลโลอีกครั้ง (ครั้งที่สาม) จากดรามาที่ได้รับรางวัลของมาร์โก เบลลอคคิโอเรื่อง L'Ora di religione (My Mother's Smile) เขาได้ร่วมงานกับเบลลอคคิโออีกครั้งในภาพยนตร์เรื่อง Il registra dei matrimoni (The Wedding Director) และเขายังได้แสดงในดรามาอิตาเลียนเรื่อง La Stella che non c'E (The Missing Star) ที่กำกับโดยเกียนนี อเมลิโอ และได้ให้เสียงเวอร์ชันภาพยนตร์เรื่อง Arthur and the Invisibles เวอร์ชันฝรั่งเศส เขาเป็นนักแสดงอิตาเลียนเพียงคนเดียวที่ได้นำแสดงในภาพยนตร์ที่เทิดทูนกรุงปารีสอย่าง Paris Je T'Aime ที่กำกับโดยอิซาเบล โคเซต์
ผลงานจอแก้วของเขาได้แก่มินิซีรีส์เรื่อง Cinema ที่ร่วมแสดงกับอัลเลน เดลอน, ภาพยนตร์ชีวประวัติเรื่อง Don Milani-Il Priore di Barbiana, il Grande Fausto (ชีวิตของเฟาส์โต คอปปี), Padre Pio และ Enzo Ferrari (สองเรื่องหลังกำกับโดยคาร์โล คาร์เล), Victoire ou la vie des femmes ที่กำกับโดยนาดีน ทรินทิกแนนท์และอีกสองโปรเจ็กต์ที่เขาร่วมเขียนบทได้แก่ Il Commissario Maigret : L'ombra cinese และ Il commissario Maigret: La trappola di Maigret ที่นำแสดงโดยมาร์เกอริตา บายทั้งสองเรื่อง ผลงานโทรทัศน์ของเขาได้แก่ O'Professore ที่เขียนบทโดยสเตฟาโน รูลลีและซานโดร เพทราเกลียและกำกับโดยเมาริซิโอ ซัคคาโร
นอกเหนือไปจากการร่วมเขียนบทภาพยนตร์เรื่องใหม่กับมาร์กาเร็ต แมซซานตินี ภรรยาของเขา (ซึ่งเขากำกับด้วย) คาสเตลลิตโตยังจะหวนคืนสู่เวทีละครอีกครั้งเพื่อกำกับละครที่ได้รับรางวัลของจอห์น แพทริค แชนลีย์เรื่อง Doubt
