ยูสุเกะ อิเซยะ เปิดตัวบนเส้นทางการแสดงในภาพยนตร์ของผู้กำกับฯ ฮิโรกะซู โคริอิดะ เรื่อง Wonderful Life รวมถึงเข้าศึกษาต่อด้านภาพยนตร์ที่ NYU ก่อนจะรับบทนำเป็นครั้งแรกในภาพยนตร์เรื่อง Kinpaut No Sogen ต่อมาจึงรับบทนำในภาพยนตร์เรื่องอื่นๆ อีกมากมาย เป็นต้นว่า Distance (2001) และ Gaichuu (2002) กระทั่งปี 2003 จึงมีผลงานกำกับภาพยนตร์เป็นเรื่องแรก นั่นคือ Kakuto ซึ่งทั้งเขียนบทและแสดงเองด้วย ภาพยนตร์นั้นได้รับเลือกให้เข้าฉายอย่างเป็นทางการในเทศกาล Rotterdam International Film Festival โดยกวาดเสียงชื่นชมมาได้ล้นหลาม ต่อเนื่องมาถึงปี 2004 เขารับบทใน Casshern ภาพยนตร์สุดฮิตของผู้กำกับฯ คาซูอากิ คิริยะ ส่วนในปี 2006 นั้น กล่าวได้ว่าเป็นปีทองเขาเลยทีเดียว
ผลงานเรื่องอื่น ๆ ได้แก่ Kiraware Natsuko No Isshou, Hachimitsu To Clover, Deguchi No Nai Umi รวมถึงการแสดงในภาพยนตร์ของผู้กำกับฯ คิจิตาโร เนกิชิ เรื่อง Yuki Ni Negau Koto ซึ่งต้องประชันบทบาทกับ โคอิจิ ซาโต ด้วย ผลคือ อิเซยะคว้ารางวัลนักแสดงแห่งปีมาครองได้จากเทศกาล Tokyo International Film Festival นอกจากนี้ เขายังมีผลงานที่เพิ่งผ่านตาไปไม่นาน อย่าง Zukan Ni Nottenai Mushi, Densenka และ Closed Note
