บิลลี่ คริสตัล ได้สร้างสรรค์ผลงานที่หลากหลายในอาชีพของวงการบันเทิง ประสบความสำเร็จทั้งเบื้องหน้ากล้อง ในการเป็นนักแสดงถาพยนตร์และโทรทัศน์ และหลังกล้องในการเป็นผู้เขียนบท ผู้กำกับการแสดง และผู้อำนวยการสร้าง ครอบครัวของคริสตัลเป็นเจ้าของและบริหารงานกิจการ Commodore ที่เลื่องชื่อ รวมทั้งร้านแผ่นเสียง ดังนั้นคริสทัลจึงโตขึ้นมาท่ามกลางนักดนตรี บิดาของเขา แจ๊ค ได้อำนวยการแสดงคอนเสิร์ตให้กับนักดนตรีแจ๊ซชื่อดังแห่งยุค รวมทั้ง บิลลี่ ฮอลลิเดย์ที่โด่งดัง
คริสตัล สั่งสมพรสวรรค์ของเขาด้วยการเดี่ยวไมโครโฟนตามเวทีหลายแห่ง และใช้พรสวรรค์ทางการล้อเลียนและเสียดสีของเขา ถ่ายทอดตัวละคร ไม่ว่าจะเป็นสมาชิกในครอบครัว และผู้คนที่เป็นเพื่อนฝูงผ่านการทำธุรกิจของครอบครัว หลังจากออกทัวร์กับ บิลลี่ โจเอล, แบรี่ มานิโล, นีล ซิดาก้า และชานานา บิลลี่ได้กลายมาเป็น ขวัญใจทางซีรี่ส์อเมริกันเรื่อง Soap การแสดงเป็นตัวละครเกย์คนแรกที่เปิดเผยตัวเองทางซีรี่ส์ ในช่วงระหว่างฤดู 1984-1985 เขาได้พบกับรายการที่ประสบความสำเร็จทั่วประเทศอย่างมหัศจรรย์ ของ NBC - Saturday Night Live ซึ่งได้สร้างตัวละครที่น่าประทับใจอย่างเฟอนันโด และวิลลี่ เดอะ มาโซคิสต์
ในบรรดาภาพยนตร์ที่คริสตัลได้ร่วมแสดง ได้แก่ Running Scared, This is Spinal Tap, The Princess Bride, Throw Momma from the Train, Memories of Me, When Harry Met Sally, City Slickers I and II, Mr. Saturday Night (ซึ่งเขากำกับการแสดง), Fathers' Day, Forget Paris (กำกับ), หนังของเคนเน็ธ บรานัค เรื่อง Hamlet, หนังของวู้ดดี้ อัลเลน เรื่อง Deconstructing Harry, Analyze This, My Giant (อำนวยการสร้าง) และ America's Sweethearts เขายังเป็นผู้ให้เสียง ไมค์ วาซอกซี ในหนังของดิสนีย์ เรื่อง Monsters, Inc
หนังของคริสตัล เรื่อง 61* ทาง HBO เคเบิลทีวี ซึ่งเขาทั้งกำกับการแสดงและอำนวยการบริหาร หนังเรื่องนี้ได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลเอ็มมี่ 12 ตัว รวมทั้ง Best Director และ Best Made for Television Movie นอกจากนี้ คริสตัลยังได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัล DGA Award - Best Director
เขาได้สร้าง เขียนบท และอำนวยการผลิต ซี่รี่ส์เรื่องดังทาง HBO เรื่อง Sessions, และกลายเป็นดาราตลกคนแรกที่ได้แสดง (ในตอนนั้น) ที่สหภาพโซเวียต กับโชว์พิเศษของเขา Midnight Train to Moscow หนึ่งในรายการสเปเชียลสี่ต่อหนึ่งคนที่เขาได้ทำให้กับ HBO งานชิ้นนี้ทำให้เขาได้รับรางวัลเอ็มมี่ 6 ตัว และ 6 รางวัล American Comedy Awards และ 7 รางวัล CableAce Awards
คริสตัลได้เป็นพิธีกรรางวัลแกรมมี่ถึงสามครั้ง และอีกเจ็ดครั้งในงานออสการ์ เขาเป็นผู้อุทิศตนให้กับสิทธิมนุษยชน เขาได้ร่วมเป็นพิธีกรกับโรบิน วิลเลี่ยมส์ และวูปี้ โกลด์เบิร์ก ในทั้งแปดตอนของ Comic Relief ทาง HBO
