ทอม ไซส์มอร์ ได้สร้างชื่อให้กับตนเองในความเป็นนักแสดงบทบาทที่หลากหลาย งานแสดงร่วมกับทอม แฮงค์ส ในดราม่าเข้าชิงรางวัลตุ๊กตาทองของสตีเวน สปีลเบิร์ก เรื่อง Saving Private Ryan ซึ่งเขารับบทจ่าไมเคิล ฮอร์แวธ ซึ่งทำให้ได้รับเสียงชื่นชมอย่างท่วมท้นในบทที่แสดงความแกร่งราวหัวตะปู แต่ซื่อสัตย์ตลอดกาลของเขา ไซส์มอร์ร่วมแสดงในงานดราม่าซีรี่ส์ทางโทรทัศน์อเมริกัน เรื่อง RHD กับครีเอเตอร์ ไมเคิล แมนน์ เขายังร่วมแสดงบทนำในงานของทอม เชอรี่ ในเรื่อง Sins of the Father ในบทเชอรี่ ไซส์มอร์ ถ่ายทอดการแสดงที่เปี่ยมอารมณ์ ของลูกชายที่ใช้เวลาในช่วงชีวิตตอนเป็นผู้ใหญ่ เสาะหาความรักและการยอมรับจากบิดา แต่เพิ่งตระหนักว่าพ่อของตนนั้นเคยเป็นหนึ่งในบรรดาผู้ร่วมทำความผิดในการต่อต้านอาชญากรรมที่ร้ายแรงที่สุดของประวัติศาสตร์อเมริกา
ไซส์มอร์ได้กลายมาเป็นดารานำที่ได้รับการเรียกหามากที่สุดของวงการภาพยนตร์ เขาแสดงในหนังเข้าชิงรางวัลตุ๊กตาทองอย่าง Black Hawk Down, กับอีแวน แมกเกรเกอร์ และโจช ฮาร์ทเน็ท ในงานของผู้กำกับ ริดลีย์ สก็อต สำหรับงานหนังอิสระเรื่องต่อไปของเขา ได้แก่ The Florentine กับคริส เพนน์, เจเรมี เดวี่ส์ และไมเคิล แมดเซน ให้กับผู้กำกับนิค สแตคเลียโน และงานของ Polygram Film เรื่อง The Match ร่วมกับเอียน โฮล์ม, ริชาร์ด อี แกรนท์ และแมกซ์ บีส์ลีย์
เขายังได้ร่วมแสดงในหนังเรื่องดัง Pearl Harbor กำกับการแสดงโดยไมเคิล เบย์ และอำนวยการสร้าง โดยเจอรี่ บรุคไฮม์เมอร์ นอกจากนี้เขายังได้รับบทนำใน Red Planet, หนังของมาร์ติน สกอร์เซซีส - Bringing Out the Dead, Play it to the Bone และ Big Trouble เขายังได้รับเสียงชื่นชมจากบทบาทของเขาในงานของ HBO เรื่อง Witness Protection ซึ่งเขารับบทชายผู้จำต้องสมยอมกับรัฐบาลเพื่อแลกกับความปลอดภัยของครอบครัวตนเอง กับอันตรายจากกลุ่มมาเฟียแห่งบอสตัน
บทบาททางโทรทัศน์เรื่องแรกของเขา คืองานของโอลิเวอร์ สโตน ใน Born on the Fourth of July ต่อมาได้ร่วมงานอีกครั้งกับสโตนเพื่อแสดงเป็น Scagneti นักสืบผู้โฆษณาตนเอง เพื่อทำความเข้าใจกับ วูดดี้ ฮาเรลสัน และจูเลียต ลูอิส ในเรื่อง Natural Born Killers ผลงานที่โดดเด่นเรื่องอื่น ๆ ได้แก่ งานหนังระทึกขวัญของปี 1997 เรื่อง The Relic ซึ่งเขาร่วมแสดงกับเพเนโลพี-แอน มิลเลอร์ ในบทที่ทำให้เขาได้รับรางวัล Best Actor Award จาก Madrid Film Festival
ในปี 1995 นับเป็นปีแห่งชื่อเสียงของไซส์มอร์ ด้วยการแสดงร่วมกับ อัล ปาชิโน, โรเบิร์ต เดอนีโร และวาล คิมเมอร์ ในหนังของไมเคิล แมนน์ ในเรื่อง Heat เขายังร่วมแสดงกับแดนเซล วอชิงตันในงานของผู้กำกับการแสดง คาร์ล แฟรงคลิน เรื่อง Devil in a Blue Dress จากนิยายเรื่องดังของวอลเตอร์ มอสลีย์ และในเรื่อง Strange Days ของผู้กำกับการแสดงแคธริน บิเกอโลว์ ไซส์มอร์ได้ปรากฎตัวอย่างสง่างามบนจอภาพยนตร์ ในหนังมากมาย อาทิเช่น Hearts and Souls โดยรอน อันเดอวู้ด, True Romance โดยโทนี่ สก็อต, หนังของลอว์เรนซ์ แคสแดนเรื่อง Wyatt Earp, Passenger 57, Watch It, Guilty Suspicion และมินิซีรี่ส์โทรทัศน์ที่ประสบความสำเร็จอย่างสูง เรื่อง Witness to the Mob ซึ่งเขารับบท จอห์น ก็อตติ ที่ได้รับเสียงชื่นชมอย่างกว้างขวาง
ไซส์มอร์ เสียชีวิตลงเมื่อวันที่ 3 มีนาคม 2023 ในวัย 61 ปี หลังจากเข้ารับการรักษาอาการป่วยด้วยโรคหลอดเลือดสมองโป่งพอง ตั้งแต่วันที่ 18 กุมภาพันธ์ 2023
