เจมส์ มาร์สเดน ด้วยการประสบความสำเร็จกับหนังหลายเรื่อง ทำให้เขาเป็นนักแสดงที่มากความสามารถคนหนึ่งในฮอลิวู้ด ซึ่งเขาแสดงนำในหนังฮิตทำเงินเรื่อง 27 Dresses หนังโรแมนติค-คอมเมดี้ที่เขาเล่นคู่กับ แคทธาลีน ฮีเกิล ก่อนหน้านี้ เขาได้รับคำชมอย่างท่วมท้นในหนังสุดฮิตเรื่อง Enchanted ที่เขาได้เล่นร่วมกับ เอมี อดัมส์, แพ็ททริค เด็มฟซี่ย์ และ ซูซาน ซาแรนดอน หนังโรแมนติคแนวเทพนิยายที่ผสมผสานกับเทคนิคซีจีไออย่างลงตัว และยังถูกเสนอเข้าชิงรางวัลออสการ์ ในสาขาเพลงประกอบยอดเยี่ยมถึง 3 รางวัลด้วยกัน
มาร์สเดนยังเป็นหนึ่งในนักแสดงนำเรื่อง Hairspray ของ อดัม แชงค์แมน ที่ร่วมแสดงโดย จอห์น ทราโวลต้า, ควีน ลาห์ติฟา, มิเชล ไฟเฟอร์ และคริสโตเฟอร์ วอลเค่น โดยเขาเล่นเป็น คอร์นี่ คอลลิน พิธีกรนำของรายการเต้นทางโทศทัศน์ Hairspray ได้ถูกเสนอเข้าชิงรางวัลมากมาย ทั้ง Critics' Choice Awards ในสาขากลุ่มนักแสดงยอดเยี่ยม, นักตลกยอดเยี่ยม และหนังครอบครัวยอดเยี่ยม รวมถึง Screen Actors Guild ในสาขากลุ่มนักแสดงยอดเยี่ยมอีกด้วย
มาร์สเดนแสดงหนังทริลเลอร์แนวจิตวิทยาของผู้กำกับ ริชาร์ด เคลลี่ เรื่อง The Box ที่เขาแสดงคู่กับ คาเมรอน ดิแอช เรื่องราวของคู่สามีภรรยาที่ไม่ค่อยมีความสุขกับชีวิตคู่สักเท่าไหร่ แล้ววันดีคืนดีก็มีชายแปลกหน้ายื่นกล่องที่บอกว่า หากกดปุ่มเปิดกล่องก็จะได้เงินมหาศาลแลกกับชีวิตของใครสักคนต้องมีอันเป็นไป ซึ่งเป็นหนังที่ถูกสร้างมาจากเรื่องสั้นสุดคลาสสิคของ ริชาร์ด มาเธอร์สัน ที่ชื่อว่า Button, Button
มาร์สเดนได้แสดงใน Superman Returns กับ แบรนดอน รูธ, เควิน สเปซี่ย์, เคท บอสเวิร์ธ และแฟรงค์ แลงเกลล่า ของผู้กำกับ ไบรอัน ซิงเกอร์ ผลงานเรื่องอื่น ๆ ของเขาก็ยังมีการรับบทเป็น ไซคลอป ในไตรภาคเรื่อง X-Men, Notebook, The Alibi, Disturbing Behavior, 10th and Wolf, The 24th Day, Sugar and Spice และ Interstate 60 ส่วนผลงานในโทรทัศน์นั้น เขาก็ได้รับบทเป็น เกลน ฟอย ในซีวั่นสุดท้ายของซีรี่ย์รางวัลเอ็มมี่เรื่อง Ally McBeal ของ เดวิด อี เคลลี่
