ครอบครัวของแซม นีลล์ เป็นทหาร ผลงานในฐานะนักแสดงนำในภาพยนตร์ชิ้นแรกของเขาคือ Sleeping Dogs ภาพยนตร์นิวซีแลนด์เรื่องแรกที่เข้าฉายในอเมริกา หลังจากนั้นเขาก็มีผลงานภาพยนตร์อีกหลายเรื่อง เขาได้รับพิจารณาที่จะมาให้รับบทเจมส์ บอนด์ แทนโรเจอร์ มัวส์ แต่เขาเลือกที่ไปใช้ชีวิตในออสเตรเลีย ที่ที่เขาได้รับการเสนอชื่อให้เข้าชิงรางวัลของ สถาบันภาพยนตร์ออสเตรเลียในสาขาต่างๆ กันถึง 5 รางวัล นอกจากนี้เขายังเคยได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลลูกโลกทองคำ ในสาขานักแสดงยอดเยี่ยมสำหรับมินิซีรี่ส์หรือภาพยนตร์ที่สร้างเพื่อฉายทางทีวี
ผลงานที่สร้างชื่อให้เขาได้แก่ บท ดร. อลัน แกรนส์ ในภาพยนตร์ฟอร์มยักษ์ของสตีเว่น สปิลเบิร์ก Jurassic Park (1993) และ Jurassic Park III (2001) นอกจากนี้เขายังมีผลงานภาพยนตร์ดังๆอีกหลายเรื่องไม่ว่าจะเป็น Wimbledon (2004), Bicentennial Man (1999) และ The Horse Whisperer (1998)
