โจ แพนทาเลียโน ได้เริ่มชีวิตการทำงานแสดงครั้งแรกในปี 1972 ด้วยการรับบทบิลลี่ ในคณะละครระดับชาติ เรื่อง One Flew Over the Cuckoo's Nest เขาทำงานในโรงละครภูมิภาค และมีผลงานนอกเวทีบรอดเวย์กว่า 40 เรื่อง รวมถึง Vision of Kerouac ที่ Lion Theater และ The Death Star ที่ Theater of St. Clements ในปี 1976 แพนทาเลียโนได้ย้ายมายังฮอลลีวู้ด และมีผลงานในซีรี่ส์เรื่อง McNamara's Band และ Free Country และเป็นแมกกิโอในมินิซีรี่ส์ เรื่อง From Here to Eternity
เขาหวนสู่เวทีละครในลอสแอนเจลิส และได้รับรางวัล Dramalogue Award และ Drama Critic's Circle Award - Best Actor ในเรื่อง Orphans รางวัล Dramalogue Award - Best Actor ตัวที่สองของเขาได้รับจากเรื่อง Italian American Reconciliation เขียนบทโดยจอห์น แพทริค แชนลีย์
เขายังได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัล CableACE Award จากการแสดงในตอนหนึ่งของซีรี่ส์สยองขวัญเรื่อง Tales From the Crypt กำกับการแสดงโดยริชาร์ด ดอนเนอร์ ผลงานสร้างชื่อทางโทรทัศน์ของเขาได้แก่ NYPD Blue, L.A. Law และ Civil Wars เขายังแสดงในงานของ HBO เรื่อง El Diablo, The Fanelli Boys และงานที่ได้รับเสียงชื่นชมอย่างมากในดราม่าซีรี่ส์เรื่อง EZ Streets ซึ่งได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัล Viewers for Quality Television Award
เขาฝากผลงานไว้ในภาพยนตร์กว่า 40 เรื่อง เช่น Risky Business, Running Scared, La Bamba, และหนังของสตีเวน สปีลเบิร์ก เรื่อง Empire of the Sun, Midnight Run, The Fugitive, Bad Boys, Bound และ U.S. Marshals เขาแสดงและร่วมอำนวยการสร้างในเรื่อง Taxman
เขาได้ร่วมงานอีกครั้งกับผู้กำกับภาพยนตร์เรื่อง Bound - The Wachowski Brothers ในเรื่อง The Matrix ซึ่งทำรายได้กว่าพันล้านเหรียญทั่วโลก
ผลงานเรื่องอื่น ๆ เช่น The Sopranos ถ่ายทอดบทบาทอันธพาลชื่อราล์ฟ ซิฟาเร็ตโต้ เขาแสดงร่วมกับ แครี่ แอน มอส และกาย เพียร์ซ ในงานหนังอิสระที่ได้รับคำวิจารณ์และชื่นชม เรื่อง Memento ให้กับผู้กำกับ คริสโตเฟอร์ โนแลน เขาเขียนหนังสือที่ได้รับการตีพิมพ์เป็นเรื่องแรกโดย Dutton Publishing ในชื่อ Who's Sorry Now: The True Story of a Stand-up Guy เกี่ยวกับชีวิตที่เขาโตมาในโฮโบเก้น
