มิเชลล์ โมนาแกน เป็นหนึ่งในนักแสดงสาวที่มีคนต้องการตัว เธอแสดงนำในภาพยนตร์ตลกโรแมนติคสุดฮิตเรื่อง Made of Honor, Gone Baby Gone, The Heartbreak Kid และ Mission: Impossible III ที่เธอร่วมแสดงกับทอม ครูซ และฟิลิป ซีมัวร์ ฮอฟฟ์แมน ภายใต้การกำกับของเจเจ แอบรามส์
เธอเคยได้รับคำชมจากบทบาทการแสดงของเธอในภาพยนตร์เรื่อง Kiss Kiss, Bang Bang ซึ่งเธอร่วมแสดงกับโรเบิร์ต ดาวนี่ย์ จูเนียร์ และวัล คิลเมอร์ เธอยังร่วมแสดงกับชาร์ลีซ เธอรอน, ฟรานซิส แม็คดอร์แมนด์ และซิสซี่ สปาเซ็ก ในภาพยนตร์เรื่อง North Country ผลงานภาพยนตร์เรื่องอื่น ๆ ของเธอ ได้แก่ Perfume, It Runs in the Family, Winter Solstice, The Bourne Supremacy และ Mr. & Mrs. Smith โมนาแกนยังแสดงนำและทำหน้าที่เป็นผู้อำนวยการสร้างบริหารให้กับภาพยนตร์เรื่อง Trucker ซึ่งเปิดตัวฉายรอบปฐมทัศน์ที่งานเทศกาลภาพยนตร์ไทร์บีก้า ฟิล์ม อีกด้วย
