มาร์ค รัฟฟาโล่ หนึ่งในนักแสดงชายที่มีคนต้องการร่วมงานด้วยมากที่สุดในฮอลลีวูด รัฟฟาโล่เริ่มต้นอาชีพนักแสดงในวงการละคร และได้รับรางวัล Lucille Award สาขานักแสดงชายยอดเยี่ยมจากเรื่อง This is Our Youth รวมถึงได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลโทนี่จากบทบาทบนเวทีบรอดเวย์เรื่อง Awake and Sing!
สำหรับวงการภาพยนตร์ รัฟฟาโล่โด่งดังจาก You Can Count on Me ในปี 2000 ซึ่งทำให้เขาได้รับรางวัลนักแสดงนำชายยอดเยี่ยม จากเทศกาลภาพยนตร์มอนทรีอัล และรางวัลดาวรุ่งยอดเยี่ยมจากสมาคมนักวิจารณ์ภาพยนตร์แห่งลอส แองเจลิส
รัฟฟาโล่ขึ้นชื่อว่าเป็นนักแสดงที่เข้าถึงบทบาทได้ในภาพยนตร์ทุกแนว ไม่ว่าจะเป็นภาพยนตร์ดราม่าอย่าง Reservation Road (2007), Zodiac (2007), All the Kings Men (2006) ภาพยนตร์เบาสมองอย่าง Rumor Has It
(2005), Just Like Heaven (2005), 13 Going on 40 (2004) หรือภาพยนตร์แอ็คชั่นอย่าง Collateral (2004), Windtalkers (2002)
