รีส วิเธอร์สปูน ชื่อเดิมของเธอคือ ลอว์ร่า จีน รีส วิเธอร์สปูน (Laura Jean Reese Witherspoon) ในขณะที่นักแสดงหน้าใหม่ ในฮอลลีวูดส่วนใหญ่ จะดิ้นรนทุกวิถีทาง เพื่อที่จะให้ได้มาซื่งความสำเร็จ, ชื่อเสียง, ความมั่นคง และงานแสดง ที่จะหลั่งไหลเข้ามาหลังจากนั้น แต่ว่ารีส วิเธอร์สปูน กลับชอบ ที่จะให้ผลงานของเธอเป็นตัวบ่งบอกสิ่งเหล่านี้ในตัวของมันเอง และเธอก็ได้สัมผัสกับฮอลลีวูดทีละน้อย ๆ โดยไม่พรวดพราดไขว่คว้า อย่างไม่ลืมหูลืมตา เธอเลือกบทที่รับแสดงอย่างระมัดระวัง ทั้งหนังนอกกระแสและหนังกระแสหลัก เธอร่วมแสดงในภาพยนตร์ตลกสุดฮิตของนิวไลน์ เรื่อง Four Christmases โดยร่วมแสดงกับวินซ์ วอห์น เธอแสดงนำอยู่ในภาพยนตร์ทริลเลอร์ เรื่อง Rendition ซึ่งกำกับโดยกาวิน ฮู้ด เธอยังรับบทเป็นวิญญาณที่ไม่ยอมรับความตาย ในภาพยนตร์ตลกโรแมนติค เรื่อง Just Like Heaven และรับบทเป็น เบ็คกี้ ชาร์ป ในภาพยนตร์ของมีร่า แนร์ เรื่อง Vanity Fair
รีส วิเธอร์สปูน เกิดและเติบโตในเมืองแนชวิลล์ รัฐเทนเนสซี ซึ่งเป็นเมืองที่เปรียบเสมือน เม็กกะของเพลงคันทรี่ตะวันตก พ่อของเธอเป็นแพทย์ ส่วนแม่เป็นนางพยาบาล เมื่อเธอเริ่มส่อแววว่าสนใจศิลปะการแสดง ทั้งพ่อและแม่ของเธอ ก็ให้การสนับสนุนเป็นอย่างดี พออายุได้เพียง 11 ขวบ เธอสามารถชนะ การคัดเลือกดาราหน้าใหม่ และได้รับบทเด่นเป็นสาวทอมวัยรุ่น ที่เพิ่งได้สัมผัสรักแท้เป็นครั้ง ในเรื่อง The Man in the Moon ของ โรเบิร์ต มัลลิแกน ซึ่งออกฉายในปี 1991 ในปีเดียวกันนั้น เธอยังได้รับบทนำคู่กับ แพทริเซีย อาร์เคว็ตต์ ในหนังเคเบิ้ลทีวีเรื่อง Wildflower ที่มี ไดแอน คีตั้น เป็นผู้กำกับ
รีส เรียนไฮสคูลที่โรงเรียน ฮาร์เพิร์ธ ฮอลล์ ซึ่งเป็นโรงเรียนผู้หญิงล้วน พอเรียนจบ เธอก็ได้แสดงหนังอีก 2 เรื่องที่ออกฉายในปี 1993 คือ Jack the Bear ที่เธอรับบทเป็นเด็กสาวหัวกบฏวัย 12 ขวบ กระทบไหล่ดาราชื่อดังอย่าง แดนนี่ เดอวีโต้ และ แกรี่ ซินิส และในหนังผจญภัยของดีสนีย์ เรื่อง A Far Off Place ซึ่งช่วงที่ถ่ายทำหนังเรื่องนี้ เธอต้องไปใช้ชีวิตอยู่กลางทะเลทรายกาลาฮารีในอัฟริกาอยู่หลายเดือน และต้องเรียนภาษาอัฟริกันบุชเมน กับชาวเผ่ามาทาเบเล่ ในปีเดียวกันนั้น เธอยังมีผลงานมินิซีรีส์ Return to Lonesome Dove ที่ฉายทางโทรทัศน์ช่องซีบีเอสด้วย ในปี 1994 รีสเข้าเรียนที่มหาวิทยาลัยสแตนฟอร์ด ในสาขาวรรณกรรมภาษาอังกฤษ ซึ่งในช่วงนี้ เธอรามือจากงานแสดงไปบ้าง เพื่อทุ่มเวลาให้กับการเรียน แต่ก็ยังแสดงนำในหนังที่เป็นที่วิพากษ์วิจารณ์กันมากเรื่องหนึ่ง คือ S.F.W. (1994) หลังจากนั้นสองปี เธอสร้างความประทับใจให้กับผู้ชมหนังกระแสหลัก ในบทสาวสวยที่ถูกแฟนหนุ่ม (รับบทโดย มาร์ค วอลห์เบิร์ก) คุกคามสวัสดิภาพ ในหนังไซโคทริลเลอร์ เรื่อง Fear และชื่อเสียงของเธอยิ่งโด่งดังขึ้นไปอีก ในหนังอินดี้เรื่องดัง Freeway ที่เธอรับบทคล้าย ๆ กับเรื่อง Fear แต่คราวนี้แสดงคู่กับ คีเฟอร์ ซุเธอร์แลนด์
ในปี 1997 รีสหายหน้าหายตาไปจากจอภาพยนตร์ แต่ก็กลับมาอีกครั้งในผลงานของ โรเบิร์ต เบนตั้น เรื่อง Twilight ในปีถัดมา ซึ่งทำให้เธอมีโอกาสประชันบทกับนักแสดงระดับตำนานฮอลลีวูดอย่าง พอล นิวแมน และนักแสดงเก๋าประสบการณ์อีกหลายคน เช่น ยีน แฮคแมน และ ซูซาน ซารานดอน ต่อมา ในปีเดียวกันนั้น เธอรับบทเป็นพี่น้องคู่ซี้กับ โทบี้ แม็คไกวร์ ในหนังขาวดำยุคฟิฟตีส์ เรื่อง Pleasantville และได้แสดงเป็นนักเรียนสาวสุดป๊อบ ในเรื่อง Election (1999) ของแมทธิว โบรเดอริค ในปี 2000 รีสได้ร่วมแสดงใน American Psycho และ Little Nicky และหนังเรื่องล่าสุดของเธอในปี 2001 คือ Legally Blonde ซึ่งเป็นหนังเบาสมองที่เธอรับบทเป็น เอลล์ วู๊ดส์ สาวผมบลอนด์ที่มุ่งมั่นจะคว้าหัวใจของอดีตแฟนหนุ่มกลับมาให้ได้ เมื่อเรียนจบกฏหมายจากฮาวาร์ด นอกจากงานเบื้องหน้าในฐานะนักแสดงแล้ว รีสยังหวังว่าสักวันเธอจะได้ลองเป็นคนเขียนบทดูบ้าง
รีส วิเธอร์สปูน แต่งงานกับ ไรอัน ฟิลลิปป์ ในปี 1999 และทั้งคู่เคยร่วมงานกันในหนัง Cruel Intentions ด้วยทั้งสองมีลูกสาวหนึ่งคน คือ อาวา เอลิซาเบธ ปัจจุบันหย่าจากกันเมื่อปี 2008
