วิลเลม เดโฟ เกิดเมื่อวันที่ 22 กรกฎาคม 1955 ที่แอพเพิลตัน, วิสคอนซิน ประเทศสหรัฐอเมริกา ในปี 1979 เขาได้รับบทเล็ก ๆ ในภาพยนตร์ของไมเคิล ซิมิโน เรื่อง Heavens Gate ตั้งแต่นั้นมาเขาได้แสดงภาพยนตร์มากกว่า 80 เรื่องในฮอลลีวูด เช่น John Carter, Spider-Man, The English Patient, Finding Nemo, Once Upon a Time in Mexico, Clear and Present Danger, White Sands, Mississippi Burning, Streets of Fire, American Dreamz และภาพยนตร์อินดี้ในสหรัฐฯ เช่น The Clearing, Animal Factory, The Boondock Saints, American Psycho
วิลเลม เดโฟ เข้าชิงรางวัล Academy Award สองครั้ง Platoon และ Shadow of the Vampire และรางวัล Golden Globe อีกครั้ง จากการเข้าชิงรางวัลและได้รับรางวัลอื่น ๆ เขาได้รับรางวัล LA Film Critics Award และ Independent Spirit Award
ผลงานเรื่องอื่น ๆ ของเขา ได้แก่ ภาพยนตร์ของเดวิด ลีตช์ และแชด สตาเฮลสกี้ เรื่อง John Wick, ภาพยนตร์ของแอนตัน คอร์บจิน เรื่อง A Most Wanted Man, ภาพยนตร์ของลาร์ส วอน เทรียร์ เรื่อง Nymphomaniac, ภาพยนตร์ของสก็อตต์ คูเปอร์ เรื่อง Out of the Furnace และภาพยนตร์ของคริส บริงเกอร์ เรื่อง Bad Country
เดโฟเป็นหนึ่งในสมาชิกผู้ก่อตั้ง The Wooster Group experimental theatre collective ที่ตั้งอยู่ที่นิวยอร์ค เขาก่อตั้งและสร้างผลงานของกลุ่มทุกเรื่องตั้งแต่ปี 1977-2005 ทั้งในสหรัฐฯ และต่างประเทศ เขาได้ร่วมงานกับริชาร์ด ฟอร์แมน ในเรื่อง Idiot Savant ที่ The Public Theatre (NYC) และล่าสุดในผลงานต่างประเทศร่วมกับโรเบิร์ต วิลสัน เรื่อง The Life & Death of Marina Abramovic และ The Old Woman คู่กับมิคาเอล แบรี่ชีคอฟ
