คาล เพนน์ เกิดและเติบโตในนิวเจอร์ซีย์ นั่นทำให้เขาได้ฝึกฝนฝีไม้ลายมือกับคณะละครเวทีในย่านใจกลางนิวยอร์ค ประสบการณ์ละครเวทีที่เขาประทับใจไม่รู้ลืมก็มีกับคณะ George Street Playhouse, The Atlantic Theatre Company, The New Jersey Governor's School of the Arts และ Rutgers' University Summer Arts Institute ด้วย เมื่อคาลเรียนจบจาก Freehold Regional High School District's Performing Arts High School แล้ว ทาง School of Theater, Film and Television ชื่อดังของ University of California Los Angeles ก็รับเขาเข้าเรียน ระหว่างที่ศึกษาอยู่ใน UCLA เขาสร้างสรรค์ผลงานหลากหลายทั้งภาพยนตร์และทางโทรทัศน์ทั้งในสถาบันและนอกชั้นเรียนด้วย
หลังจากที่คาลกลับมาจากอินเดีย พร้อมด้วยประสบการณ์ตื่นตาตื่นใจมากมายจากการถ่ายทำภาพยนตร์เรื่อง The Namesake ที่สร้างอ้างอิงจากนิยายรางวัล Pulitzer Prize ของจุมปา ลาฮิริ และกำกับโดยมิร่า แนร์ ภาพยนตร์เรื่องนี้กล่าวถึงประเด็นที่คนต่างถิ่นต้องเผชิญหน้ากันอยู่ทุกเมื่อเชื่อวัน ซึ่งพวกเขาต้องค้นพบตัวตนที่แท้จริงของตัวเองเมื่อถูกบีบให้เติบโตในโลกที่วัฒนธรรมต่างกัน และต้องเลือกว่าพวกเขาต้องการจะอยู่ในโลกใบไหนกันแน่ อีกทั้งคาลยังไปโรมาเนีย และลอนดอน เพื่อนำแสดงใน Van Wilder 2: Rise Of The Taj และเขาก็แสดงภาพยนตร์เรื่อง Superman Returns ที่กำกับโดยไบรอัน ซิงเกอร์ และร่วมแสดงกับเควิน สเปซี่ และเคท บอสเวิร์ธ
ผลงานภาพยนตร์ของคาลที่ออกฉายในปี 2005 ก็มี A Lot Like Love นำแสดงโดยแอชตัน คุทเชอร์ กับอาแมนด้า พีท เขายังได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัล MTV Movie Award จากบทคูม่าร์ ใน Harold and Kumar Go to White Castle ที่ร่วมแสดงกับจอห์น โช เขายังรับบทจอร์จ เพื่อนร่วมงานและเพื่อนสนิทของทิม เอเวอรี่ ที่รับบทโดยเจมี่ เคนเนดี้ ใน Son of The Mask ด้วย
คาลยังสร้างชื่อเสียงในแวดวงภาพยนตร์อสิระด้วย เขารับบทบ๊อบบี้ ใน Arrangement ของ Victory Productions และ Sueno ของ El Camino Pictures อีกทั้งยังร่วมแสดงกับอีริค เอวารี่ และมิมิ โรเจอร์ ใน Dancing in Twilight เมื่อปี 2005 กับ American Made ปี 2003 ด้วย คาลโด่งดังจากบทขำกลิ้งเป็นทาจ ร่วมแสดงกับไรอัน เรย์โนลด์ และทาร่า รี้ด ใน National Lampoons Van Wilder เขายังร่วมแสดงกับคริสติน่า มิเลี่ยน และสตีฟ ฮาร์วี่ย์ ใน Love Don't Cost a Thing ที่นำภาพยนตร์เฮฮาแห่งยุค 80 เรื่อง Can't Buy Me Love มาสร้างใหม่ คาลยังร่วมแสดงกับเจมี่ เคนเนดี้ ใน Malibu's Most Wanted, American Desi ของ Eros Entertainment, และ Freshman ด้วย
หลังจาก Express: Aisle To Glory สุดเฮฮาของ HBO Films ส่งคาลคว้ารางวัลนักแสดงสมทบชายยอดเยี่ยมจากเวที Emmy® Award แล้ว เขาก็ร่วมแสดงใน Spin City, Sabrina the Teenage Witch, Buffy the Vampire Slayer, และ The Steve Harvey Show หลายตอน ผลงานทางโทรทัศน์ช่วงปี 1999 ถึง 2000 ก็มีบทในตอนไพล็อต Brookfield ของ ABC/Touchstone อำนวยการสร้างโดย Shepard-Robin Company ช่วงปี 2001 ถึง 2002 เป็นนักแสดงรับเชิญใน NYPD Blue, The Agency, Angel และ That's Life ด้วย
