เคธี่ โฮล์มส เริ่มต้นแสดงละครเมื่อครั้งอยู่โรงเรียนมัธยม แต่ไม่คิดว่าเธอมีโอกาสที่จะหลายเป็นนักแสดงมืออาชีพหากยังอยู่ในมิดเวสท์ โชคชะตาผันแปรไป และในขณะที่ร่วมงานเดินแบบและงานแสดงระดับชาติที่นิวยอร์ค ซิตี้ เธอได้พบกับผู้จัดการ ที่ชักนำให้เธอเข้ามายังลอสแอนเจลิสเพื่อทดสอบงานทางโทรทัศน์
เธอได้รับบท "โจอี้" ในเรื่อง Dawson’s Creek ร่วมแสดงกับเจมส์ แวน เดอ บีค, โจชัว แจ็คสัน และมิเชล วิลเลี่ยมส์ เธอเคยได้รับบทบาทในเรื่อง Pieces of April ซึ่งแสดงร่วมกับชอน แพทริค โธมัส และเรื่อง Singing Detectives กับเมล กิบสัน และโรเนิร์ต ดาวนีย์ จูเนียร์ และก่อนหน้านั้นยังมีผลงานในหนังของ แซม ไรมี่ เรื่อง The Gift กับเคท บลันเช็ท, คีอานู รีฟส์, เกรก คินเนียร์ และฮิลลารี่ สแวงค์ และหนังของเคอร์ติส แฮนสัน เรื่อง Wonder Boys กับไมเคิล ดักกลาส, ฟรานเซส แมคเดอแมน, โรเบิร์ต ดาวนีย์ จูเนียร์ และโทบี้ แมกไกวร์
ผลงานภาพยนต์อื่น ๆ ของเธอยังรวมถึงงานของอั้ง ลี่ เรื่อง The Ice Storm, งานของดั๊ก ไลแมน เรื่อง Go, หนังของเควิน วิลเลียมสัน เรื่อง Teaching Miss Tingle, ผลงานระทึกขวัญ Disturbing Behavior และผลงานระทึกขวัญ เรื่อง Abandon ซึ่งเธอแสดงร่วมกับ เบนจามิน แบรต
