บางคนอาจมองว่า ลุค คันนิ่งแฮม วิลสัน หรือ ลุค วิลสัน เป็นเพียงคนที่ กำลังจะเอาดีทางกีฬา แต่จับพลัดจับผลูมาได้ดี ในด้านการแสดงแทน เขาคลั่งไคล้กีฬามาก ๆ แต่เริ่มหันมาสนใจการแสดง ช่วงที่เรียนในระดับวิทยาลัย และได้ลองลงเรียนวิชาการแสดงเล่น ๆ แต่เกิดสนุกกับวิชานี้ ขึ้นมาจริง ๆ จนเป็นจุดเริ่ม ให้ร่วมแรงกับ โอเว่น พี่ชายของเขา เขียนบทและแสดงนำ ในหนังสั้น 13 นาที เรื่อง Bottle Rocket ในปี 1992 ด้วยฝีมือมือของทั้งคู่ ประกอบกับโชคเข้าข้าง หนังสั้นเรื่องนี้ เข้าร่วมเทศกาลหนังต่าง ๆ จนสะดุดตานักเขียนบทชื่อ คิท คาร์สัน ทำให้หนังเรื่องนี้ได้มีโอกาสผ่านตาของ เจมส์ แอล บรุ๊คส์
สี่ปีถัดมา หนังสั้นเรื่องนั้น กลายเป็นหนังใหญ่ ในชื่อเรื่องเดิม เนื้อหาของหนัง เป็นเรื่องราวเกี่ยวกับคนพเนจรสองคน ที่โชคชะตาพาให้ เข้าไปมีส่วนเกี่ยวพัน กับอาชญากรรม ซึ่งหนังก็ประสบความสำเร็จพอสมควร และส่งให้ชื่อของสองพี่น้องวิลสัน เริ่มเป็นที่รู้จัก และยังแจ้งเกิดให้กับผู้กำกับ เวส แอนเดอร์สัน อีกด้วย หลังจากนั้น ลุคได้บทเป็นเพื่อนร่วมงานของ คาลิสต้า ฟล็อคฮาร์ท ใน Telling Lies in America (1997) และ รับบทสั้น ๆ ใน Scream 2 (1997) ที่โกยเงินได้มากมาย ในปีเดียวกันนั้น เขายังประชันบทกับ ดรูว์ แบร์รี่มอร์ ในหนังรักเรื่อง Best Men และร่วมแสดงในเรื่อง Home Fries
ในปีถัดมา ซึ่งเป็นเรื่องของสองพี่น้อง ที่หลงรักสาวคนเดียวกัน ลุคกลับมาร่วมงานกับ ผู้กำกับ เวส แอนเดอร์สัน อีกครั้ง ใน Rushmore (1998) โดยรับหน้าที่ร่วมเขียนบทกับพี่ชาย และยังแสดงนำเป็นคุณหมออีกด้วย จนหนังประสบความสำเร็จอย่างครึกโครม ในปี 2000 เขาปรากฏตัวในเรื่อง Charlies Angels และล่าสุด ยังร่วมแสดงเป็นทนาย ใน Legally Blonde (2001) อีกเรื่อง
