นับตั้งแต่เอเจนท์จากฮอลลีวูดได้สะดุดตาเขาที่มหาวิทยาลัยนอร์ธเวสเทิร์น เดอร์ม็อท มัลโรนีย์ก็ได้แสดงในภาพยนตร์กว่าห้าสิบเรื่อง เขาและเพื่อนนักแสดงจากภาพยนตร์โดยจอห์น เวลส์เรื่อง August: Osage County ได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลแซ็ก อวอร์ดสาขาทีมนักแสดงภาพยนตร์ยอดเยี่ยมและรางวัลฮอลลีวูด ฟิล์ม อวอร์ดสาขาทีมนักแสดงยอดเยี่ยมแห่งปี
เขาได้เปิดตัวในโลกภาพยนตร์ด้วยเรื่อง Sunset ที่กำกับโดยเบลค เอ็ดเวิร์คส์และร่วมแสดงโดยเจมส์ การ์เนอร์, บรูซ วิลลิสและมัลคอล์ม แม็คดูเวล ผลงานภาพยนตร์ช่วงเริ่มแรกของเขาได้แก่ภาพยนตร์เวสเทิร์นยอดนิยมโดยคริสโตเฟอร์ เคนเรื่อง Young Guns, ภาพยนตร์ที่แพร่ภาพทางโทรทัศน์โดยมาร์ติน เดวิดสันเรื่อง Long Gone ซึ่งทำให้เขาได้รับการเสนอชื่อชิงรางวัลเคเบิลเอซ, ภาพยนตร์โดยนอร์แมน เรเนและเคร็ก ลูคัสเรื่อง Longtime Companion และภาพยนตร์โดยมาร์ค ร็อกโก้เรื่อง Where the Day Takes You โดยภาพยนตร์เรื่องหลังนี้ทำให้เขาได้รับรางวัลนักแสดงนำชายยอดเยี่ยมจากเทศกาลภาพยนตร์นานาชาติซีแอตเติล
ผลงานภาพยนตร์มากมายนับตั้งแต่นั้นของเขารวมถึงภาพยนตร์โดยทอม ดิซิลโลเรื่อง Living in Oblivion, ภาพยนตร์โดยโรเบิร์ต อัลท์แมนเรื่อง Kansas City, ภาพยนตร์ที่แพร่ภาพทางโทรทัศน์โดยแองเจลิกา ฮูสตันเรื่อง Bastard Out of Carolina, ภาพยนตร์โดยจอห์น แบดแฮมเรื่อง Point of No Return ประกบบริดเจ็ท ฟอนดา, ภาพยนตร์โดยจอน เอมีลเรื่อง Copycat ประกบซิเกอร์นีย์ วีฟเวอร์และฮอลลี ฮันเตอร์, ภาพยนตร์ฮิตโดยพี.เจ. โฮแกนเรื่อง My Best Friends Wedding ประกบจูเลีย โรเบิร์ตส์และคาเมรอน ดิแอซ, ภาพยนตร์โดยอเล็กซานเดอร์ เพย์นเรื่อง About Schmidt ประกบแจ็ค นิโคลสัน, ภาพยนตร์โดยแคลร์ คิลเนอร์เรื่อง The Wedding Date, ภาพยนตร์โดยเดวิด ฟินเชอร์เรื่อง Zodiac, ภาพยนตร์โดยคลินท์ อีสต์วู้ดเรื่อง J. Edgar, ภาพยนตร์โดยเคน ควาพิสเรื่อง Big Miracle, ภาพยนตร์โดยโจ คาร์นาฮันเรื่อง The Grey ประกบเลียม นีสัน, ภาพยนตร์โดยปาร์คชานวุคเรื่อง Stoker ประกบนิโคล คิดแมนและไมอา วาซิโคว์สกา, ภาพยนตร์โดยเคลวิน รีดเดอร์เรื่อง The Rambler และภาพยนตร์โดยโจชัว ไมเคิล สเติร์นเรื่อง Jobs หลังจากนี้ ผลงานของเขาได้แก่ภาพยนตร์คอเมดียอดนิยมในงานเทศกาลภาพยนตร์ซันแดนซ์ปี 2015 โดยแอนดรูว์โมเกลและจาร์รัด พอลเรื่อง The D Train ประกบแจ็ค แบล็ค, ภาพยนตร์โดยเจมส์ แวนเดอร์บิลท์เรื่อง Truth ประกบเคท บลังเช็ตต์และโรเบิร์ต เรดฟอร์ดและภาพยนตร์โดยแดน เมเซอร์เรื่อง Dirty Grandpa ประกบโรเบิร์ต เดอ นีโรและแซ็ค เอฟรอน
ผลงานจอแก้วของเขารวมถึงบทรับเชิญในซีรีส์ Shameless ประกบเอ็มมี รอสซัมและ Enlightened ประกบลอรา เดิร์น นอกจากนี้ เขายังได้รับบทประจำในซีรีส์ New Girl ประกบโซอี้ เดสชาแนลและได้ร่วมแสดงในซีรีส์เอ็นบีซีเรื่อง Crisis อีกด้วย
มัลโลนีย์ได้ฝึกฝนการเล่นเชลโลมาตั้งแต่เขาอายุได้เจ็ดขวบ และเขาก็ได้เป็นส่วนหนึ่งของวงออร์เคสตราที่เล่นดนตรีประกอบภาพยนตร์ร่วมกับนักประพันธ์ชื่อดังอย่างเจมส์ นิวตัน โฮเวิร์ดและไมเคิล จิอัคคิโนอีกด้วย
