ไมค์ โอมอลลีย์ มีผลงานทั้งในแวดวงภาพยนตร์จอเงิน จอแก้ว และละครเวที เขารับบทนำในซีรีส์ทางทีวีที่ได้รับคำชมเรื่อง Glee โดยรับบท เบิร์ต ฮัมเมล พ่อของลูกชายที่เป็นเกย์ ซึ่งรับบทโดย คริส โคลเฟอร์
โอมอลลีย์ร่วมแสดงในภาพยนตร์แอคชั่นคอเมดี้ ของทอม วอห์น เรื่อง So Undercover ซึ่งนำแสดงโดย ไมลีย์ ไซรัส, เจเรมี่ ไพเว่น และเคลลี่ ออสบอร์น เขายังร่วมแสดงกับ ซีกอร์นีย์ วีเวอร์, เอ็ด เฮล์มส์ และจอห์น ซี ไรลลีย์ ในภาพยนตร์เรื่อง Cedar Rapids ที่ได้รับคำชมอย่างท่วมท้นในงานเทศกาลภาพยนตร์ซันแดนซ์ในปี 2011
โอมอลลีย์ยังร่วมแสดงกับ จูเลีย โรเบิร์ตส์ ในภาพยนตร์ปี 2010 เรื่อง Eat, Pray, Love และเรื่อง A Good Marriage ซึ่งนำแสดงโดย โจแอน อัลเลน และแอนโธนี่ ลาพาเกลีย เขียนบทโดย สตีเฟ่น คิง ผลงานภาพยนตร์เรื่องอื่น ๆ ของโอมอลลี่ย์ ได้แก่ Leatherheads, 28 Days, Pushing Tin, The Perfect Man, Parks and Recreation, Raising Hope, My Name Is Earl, Yes, Dear และ Life With Roger
