เจสัน ซีเกล ได้แสดงประกบพอล รัดด์ ในบทนายหน้าค้าหุ้นแมนเต็มร้อยชื่อซิดนีย์ ไฟฟ์ในภาพยนตร์ฮิตในบ็อกซ์ออฟฟิศเรื่อง I Love You, Man สำหรับ Paramount Pictures ทีมงานที่ประกอบไปด้วยจอห์น แฮมเบิร์ก (Meet the Parents) ในฐานะมือเขียนบท/ผู้กำกับ/ผู้อำนวยการสร้าง และโดนัลด์ เดอ ไลน์ (The Italian Job) ในฐานะผู้อำนวยการสร้าง ได้ผลิตภาพยนตร์ที่เต็มไปด้วยความเคอะเขินที่สร้างเสียงหัวเราะ และเปลี่ยนซีเกลและรัดด์ให้กลายเป็นคู่หูคู่ฮาที่น่าจดจำ ภาพยนตร์เรื่องนี้ทำรายได้ไปกว่า 71 ล้านเหรียญในอเมริกา
ซีเกลได้รับบทนำในภาพยนตร์ครั้งแรกด้วยบทปีเตอร์ในภาพยนตร์โดยยูนิเวอร์แซล พิคเจอร์สเรื่อง Forgetting Sarah Marshall ที่เขาร่วมเขียนบทด้วย ภาพยนตร์เรื่องนี้ที่ลงโรงในเดือนเมษายน ปี 2008, อำนวยการสร้างโดยจั๊ดด์ อพาโทว์และชอว์นา โรเบิร์ตสัน และกำกับโดยนิโคลัส สโตลเลอร์ ทำรายได้ไปกว่า 100 ล้านเหรียญทั่วโลกและทำให้งานเขียนของซีเกลเป็นที่ต้องการของสตูดิโอหลายแห่ง ซีเกลร่วมกับสโตลเลอร์ได้เซ็นสัญญากับดิสนีย์ที่จะเขียนบทและกำกับภาพยนตร์ Muppets เรื่องถัดไปซีเกลได้เขียนบทมิวสิคัลเรื่อง Dracula ที่นำแสดงโดยหุ่นเชิด ซึ่งเป็นไอเดียส่วนตัวและความสนใจที่เขานำไปใช้ใน Forgetting Sarah Marshall และทำให้เขากล้าที่จะนำเสนอคอนเซ็ปต์นี้สำหรับภาพยนตร์ Muppets
ความสำเร็จของภาพยนตร์เรื่องดังกล่าวยังส่งให้ซีเกลได้รับการทาบทามให้ร่วมอำนวยการสร้างภาพยนตร์สปินออฟเรื่อง Get Him to the Greek ซึ่งโจนาห์ ฮิลล์ และรัสเซลล์ แบรนด์ ร่วมแสดงด้วย ภาพยนตร์เรื่องนี้ที่เขียนบทและกำกับโดยนิโคลัส สโตลเลอร์
ในเดือนมิถุนายน ปี 2007 ซีเกลได้รับเลือกจากอพาโทว์ให้ร่วมทำงานในคอเมดีที่ประสบความสำเร็จอย่างสูงเรื่อง Knocked Up ที่นำแสดงโดยเซธ โรแกน, แคทเธอรีน เฮเกล, พอล รัดด์ และเลสลีย์ แมนน์ ภาพยนตร์เรื่องนี้ทำรายได้ไปกว่า 140 ล้านเหรียญในประเทศ และได้รับรางวัลพีเพิลส์ ชอยส์ อวอร์ดสาขาภาพยนตร์คอเมดียอดนิยม ผลงานภาพยนตร์ของซีเกลยังรวมถึง Slackers, New Jersey Turnpikes, SLC Punk!, Can't Hardly Wait และ Dead Man on Campus
ด้านจอแก้ว ซีเกลร่วมแสดงในบทมาร์แชล ประกบอาลิสัน แฮนนิกัน, จอช แรดเนอร์ และนีล แพทริค แฮร์ริส ของซีรีส์คอเมดีฮิตทางซีบีเอสเรื่อง How I Met Your Mother นิตยสาร ทีวีไกด์ยกย่องให้ซีรีส์นี้เป็นซีรีส์รีรันยอดนิยม และได้รับการยกย่องจากนิตยสารไทม์ว่าเป็นหนึ่งใน สิบซีรีส์ยอดเยี่ยมประจำปี 2005 อย่างไรก็ดี บทที่ทำให้เขาอยู่ในความคิดและความทรงจำของผู้ชมจอแก้วคือบทอีริคใน Undeclared ซีรีส์ฟ็อกซ์เกี่ยวกับนักศึกษาใหม่ ที่ได้รับการยกย่องให้เป็นหนึ่งใน สิบซีรีส์ยอดเยี่ยมประจำปี 2001 ของนิตยสารไทม์
ในปี 1999 ซีเกลได้รับบทนิคในซีรีส์ Freaks and Geeks ซีรีส์ที่ได้รับการเสนอชื่อชิงเอ็มมี อวอร์ดของจั๊ดด์ อพาโทว์ ทางเอ็นบีซี ซีเกลรับบทคนเพี้ยนรักสนุกที่เฝ้าใฝ่ฝันถึงการได้เป็นนักกลองร็อคแอนด์โรลล์ซูเปอร์สตาร์เหมือนกับไอดอลของเขา จอห์น บอนแฮม แห่งวงเล็ด เซปเปลิน และการแสดงของเขาก็สะดุดตาอพาโทว์
