กัปตันแจ็ค สแปร์โรว์ (จอห์นนี่ เดปป์) ผู้มีนิสัยแปลกพิลึก เขาอาจเป็นโจรสลัดที่เก่งกาจที่สุด หรือห่วยแตกที่สุดในประวัติศาสตร์ก็ได้ ขึ้นอยู่กับมุมมองของคุณเอง ต้องเข้าไปพัวพันกับเรื่องลี้ลับพิศวงเหนือธรรมชาติอีกครั้งหนึ่ง แม้ว่าคำสาปแห่งเรือแบล็คเพิร์ลจะมลายไปแล้ว ภัยคุกคามที่น่าสะพรึงกลัวยิ่งกว่า กลับคืบคลานเข้ามาใกล้กัปตันแจ็คและลูกเรือตัวแสบของเขา
เหตุเกิดจากการที่กัปตันแจ็คของเรา ติดหนี้เลือดที่ต้องชดใช้ให้กับ เดวี่ โจนส์ (บิลล์ ไนฮีย์) ผู้ทรงอิทธิพลเหนือน่านสมุทร กัปตันเรือฟลายอิ้ง ดัทช์แมน ซึ่งเหนือกว่าเรือทุกลำในเรื่องของความเร็วและความเงียบกริบ ถ้าหากแจ็คไม่อาจคิดหาทางเอาตัวรอดจากสัญญาทาสนี้ได้ล่ะก็ เขาจะถูกสาปให้ต้องใช้ชีวิตเป็นลูกสมุนของโจนส์ไปชั่วกัปชั่วกัลป์ เรื่องนี้เองได้ขัดขวางแผนแต่งงานระหว่าง วิลล์ เทอร์เนอร์ (ออร์แลนโด บลูม) และ เอลิซาเบธ สวอนน์ (เคียร่า ไนท์ลีย์) ผู้ซึ่งพบว่าตัวเองต้องเข้าไปพัวพัน กับเรื่องราวโชคร้ายของแจ็คอีกครั้งหนึ่ง ซึ่งนำไปสู่การประจันหน้ากับสัตว์ร้ายแห่งท้องทะเล ชาวเกาะที่ไม่เป็นมิตรเอาซะเลย นักทำนาย เทีย ดัลม่า (นาโอมิ แฮร์ริส) หรือกระทั่งการปรากฏตัวขึ้นอีกครั้งอย่างน่าฉงนของ บู๊ทสแตร็ป บิลล์ (สเตลแลน สการ์สการ์ด) พ่อที่หายสาบสูญไปนานของวิลล์
ในขณะเดียวกัน นักล่าโจรสลัดผู้ไร้ปรานี ลอร์ดคัทเลอร์ เบ็คเก็ตต์ (ทอม ฮอลแลนเดอร์) แห่งบริษัทอีสต์ อินเดีย เทรดดิ้ง คัมปะนี ก็หมายมั่นปั้นมือที่จะคว้า "หีบวิญญาณ" ตามตำนานมาไว้ในครอบครองให้ได้ ตามคำเล่าขาน ใครก็ตามที่ได้ครอบครองหีบวิญญาณ จะมีอำนาจเหนือ เดวี่ โจนส์ และเบ็คเก็ตต์ก็ตั้งใจที่จะใช้อำนาจมหาศาลนี้ ในการกำจัดโจรสลัดให้หมดไปจากทะเลแคริบเบียน เนื่องด้วยกาลเวลาในท้องสมุทรได้แปรเปลี่ยนไป เหล่านักธุรกิจและขุนน้ำขุนนางเริ่มกลายเป็นโจรสลัดตัวจริงเสียงจริง... โจรสลัดผู้รักอิสระเสรีและความสนุกสนาน อย่างแจ็คและลูกเรือของเขา จึงเสี่ยงต่อการสูญพันธุ์
